食品非營養成分發揮生物學作用的信號通路

龐廣昌，陳慶森，胡志和，謝軍波

(天津市食品生物技術重點實驗室，天津商業大學生物技術與食品科學學院，天津 300134)

食品非營養成分發揮生物學作用的信號通路

龐廣昌，陳慶森，胡志和，謝軍波

(天津市食品生物技術重點實驗室，天津商業大學生物技術與食品科學學院，天津 300134)

來自飲食和藥用植物的天然植物非營養成分(Phc)具有重要的健康保護和臨床應用潛力，這已經得到了全世界的密切關注。主要來自果蔬的植物非營養成分是功能性食品的重要來源，而植物非營養成分已經證明在健康保護、抗癌、防癌，特別是預防現代文明病方面表現出巨大的應用潛力。研究證明，Phc可以上調表達抗氧化作用的酶類，促進癌癥和突變細胞凋亡、調節，特別是下調免疫應答，改變細胞相Ⅰ和相Ⅱ酶的表達，改變細胞因子網絡，從而發揮重要的防病治病作用。大量研究表明，Phc通過和受體相互作用向機體、組織和細胞傳遞信號。其信號途徑主要涉及：絲裂原-活化蛋白激酶(MAPK)、蛋白激酶C(PKC)、磷酸肌醇3激酶(PI3K)、Toll樣受體(TLRs)、異常環氧酶-2(COX-2)、活化因子蛋白-1(AP-1)、核因子κB(NF-κB)等。其中，尤其是NF-κB與AP-1直接和炎癥、免疫調節和癌癥相聯系。細胞信號的級聯放大作用及不同信號途徑之間的交談和相互作用構成了一個非常復雜的調控網絡。MAPK途徑異常，或者其下游轉錄因子的異常都會造成細胞的異常增殖、免疫功能過頭、慢性炎癥性疾病、現代文明病和細胞惡性轉化。因此，抑制這些信號途徑可以提供一個避免現代文明病、各種慢性病和癌癥的有效戰略。本文就這些信號途徑進行綜述，并提出自己的觀點。

飲食植物非營養成分；信號途徑；功能性食品；核因子κB

Abstract：Natural phytochemicals (Phc) derived from dietary sources or medicinal plants have gained extensive recognition in potential protection and clinical applications for human health. Fruits and vegetables are abundant sources of highly effective phytochemicals for functional foods, which exert anti-cancer functions by inhibiting the process of carcinogenesis through the upregulation of cytoprotective genes encoding carcinogen-detoxifying enzymes, antioxidant enzymes, cytokines and regulation networks of immunity. Plenty of studies have proved that the mechanisms include the induction of cell cycle arrest and apoptosis, or the inhibition of signal transduction pathways such as mitogen-activated protein kinase (MAPK), protein kinase C (PKC), phosphoinositide 3-kinase (PI3K), Toll-like receptors (TLRs), abnormal cyclooxygenase-2 (COX-2), activator protein-1 (AP-1), and nuclear factor-kappa B (NF-κB). Effectiveness of chemopreventive agents can reflect their capability to counteract certain upstream signals that result in genotoxic damage, redox imbalance and cellular stress. NF-κB and AP-1 provide mechanistic links among inflammation, immunity regulation and cancer. Thus, the complexity is due to cell signaling cascades and their cross-talks. Abnormality in MAPK pathway and/or related downstream transcription factors might cause the replication of uncontrolled cells and the transformation of malignant cells. Therefore, the inhibition of these pathways will provide an effective strategy for the prevention and treatment of cancer.

Key words：dietary phytochemicals；signaling pathways；functional foods；nuclear factor-kappa B

主要縮寫：EGFR，epidermal growth factor receptor；RTK，receptor tyrosine kinase；EGCG，(－)-表沒食子兒茶素沒食子酸酯；EGC，(－)-表沒食子兒茶素；ECG，(－)-表兒茶素沒食子酸酯；EC，(－)-表兒茶素；TGF-α，transforming growth factor α；EGF，epidermal growth factor；PDGF，platelet-derived growth factor；FGF，fibroblast growth factor；HRG，heregulin酪氨酸蛋白激酶受體蛋白；VEGF，vascular endothelial growth factor；TNF，tumor necrosis factor；MAPK，mitogen-activated protein kinase；ERK，extracellular signal-regulated kinase；Grb2，growth factor receptor bound protein 2；Shc，src homology；Sos，son of sevenless(編碼鳥苷釋放蛋白的基因sos的產物)；JNK，c-Jun N-terminal kinase；PLCγ，phospholipase Cγ；PKC，protein k inase C；IP3，inos itol triphos phate；DAG，diac ylglyce rol；PI3K，phosphatidylinositol 3-kinase；AP-1，activator protein-1；TRE，TPA responsive element；NF-κB，nuclear factor-κB；IKK，I κB kinase；NIK，NF-κB inducing kinase；FKHR，forkhead transcription factor；TPA，12-O-tetra decanoylphobal 13-acetate；UV，ultraviolet；COX-2，cyclooxygenase-2；MMP，matrix metalloproteinase；HNSCC，head and neck squamous(鱗狀上皮細胞) cell carcinoma；TRAMP，transgenic adenocarcinoma (腺癌) of mouse prostate (前列腺)；IGF-1，insulin-like growth factor-1；CDK，cyclin (細胞周期) dependent kinase。

營養學家曾說：只要按照營養學所給出的配方平衡膳食，食用足夠的營養，就能夠保證人們的身體健康。然而，近年來的研究卻一再顯示：這個已經被廣泛承認并由多國政府所頒布的營養配方似乎產生了很大問題：1)不同的人對同一個營養配方所產生的作用很不相同；2)現代文明病發病率不斷上升使人們發現，除傳統的營養物質：蛋白質、糖類、脂肪、維生素和微量元素以外，很多食品中的非營養成分對人體健康起關鍵性作用；3)多種物質盡管不參與機體代謝，甚至不被機體吸收卻對機體的健康發揮重要作用；4)人們的膳食不可回避地受到胃腸道微生物的作用，而這種復雜的作用會對機體的健康產生巨大影響。近年來的營養基因組學研究也證明：很多食品非營養成分，例如復雜的果蔬成分，雖然不能為機體提供基本營養，但實驗證明它們具有重要的保健功能。據推測，像這樣的成分至少有25000種之多。它們到底如何發揮其健康作用？在胃腸道中如何代謝？如何與胃腸黏膜之間進行相互作用？如何與腸道微生物相互作用？是通過一個怎樣的信號通路發揮作用？已經成為醫藥和食品科學家研究的焦點。

隨著食品的免疫調節作用被不斷揭示，相應的保健品也受到了廣大消費者的青睞。但是來自對免疫學的錯誤理解所造成的問題卻隨之不斷增加。特別是在中國，一個非常危險的概念已經在廣大老百姓、相關企業，甚至所謂“營養師(家)”中流行：人之所以得病，甚至得癌癥是因為其免疫力低下，所以如果能夠為其提供增強免疫的藥品、保健品和食品，他(她)就不可能得病，甚至不可能得癌癥！于是可以“包治百病”的“藥”和“保健品”就這樣堂而皇之地招搖過市了！這甚至已經成為某些利益熏心的人推銷假藥或保健品的主要理論依據。然而，大量調查表明，很多疾病，特別是現代文明病發病率提高的原因卻恰恰是因為營養過剩、免疫過強所造成的。越來越多的研究結果表明：營養過剩或免疫過強恰恰是導致疾病，特別是導致癌癥的主要原因。正是由于這種過渡免疫應答所造成的疾病的不斷增加，卻又無法將其歸罪于病原體的入侵，才使得西方科學家想到了中國和古希臘醫學對機體內部“陰”“陽”平衡的調節、治病理論。然而，令人費解的是：很多中國的中醫藥和食品科學工作者反而開始盲目地追求“提高免疫力”可以“包治百病”的所謂現代免疫學理念！

圖1 食品和飲料作為飲食進入機體以后的命運Fig.1 Basic fate of nutrients from foods and beverages after ingestion into the human body

食物非營養成分主要是指植物非營養成分(phytochemical or nonnutrients，Phc)，是具有生物活性的，來自水果、蔬菜、谷物和其他植物性食品的非營養化合物。有越來越多的科學家從事這方面的研究，主要原因是這些化合物往往具有抗氧化、抗雌激素、抗炎癥、降低過頭的免疫應答和防癌、抗癌作用。Holst等[1]針對食品和藥物進入體內的情況，描述了它們的歷程，如圖1所示。

然而，這些生物活性成分，特別是多酚類化合物發揮生物功能，很大程度上依賴于腸道微生物的轉化作用。植物非營養成分及其代謝產物可能也抑制致病菌，刺激有益菌的繁殖，發揮益生素樣作用(prebiotic-like effects)。因此，腸道菌群和食品營養物質具有復雜的相互作用。從而構成對機體營養物質吸收和非營養物質發揮生物學作用的一個重要環節。Laparra等[2]對功能性食品的非營養成分與腸道微生物之間的相互作用，以及這些相互作用對機體的健康保護進行了系統的分析和綜述，如圖2所示。

圖2 食品功能性非營養成分和腸道微生物之間的相互作用Fig.2 Interaction between functional food components and intestinal microflora

已經有大量的研究表明，這些植物非營養成分可以大大減少很多慢性疾病的風險。不同的化合物可以按照其結構特征分類為：類胡蘿卜素、酚類、生物堿類、含氮化合物以及有機硫化合物。酚類、黃酮類和植物雌激素的抗氧化、抗雌激素、抗炎癥、免疫調節作用、心臟保護作用和抗癌作用[3]已經集中了大量研究工作。其中酚類的作用在很大程度上依賴于腸道微生物通過酯酶、葡萄糖苷酶、脫甲基作用、脫羧酶的轉化。很多飲食中的多酚類都是配糖類，可以由共生菌的甘油水解酶轉化為苷配基，因此可以改良生物活性及其對哺乳動物組織的作用。多酚類的腸道微生物代謝產物往往更容易被小腸吸收，然后經肝臟進入循環，發揮生物學作用之后，再通過尿液排出體外。已經證明腸道微生物可以激活異黃酮代謝，發揮雌激素樣作用，而且，這些代謝產物也表現出不同的抗炎癥特性[4]。與此相似，在腸道菌酶系統的作用下，將果蔬中的糖基化成分(槲皮苷或3-鼠李糖基槲皮素)轉化成黃酮槲皮素發揮更高的下調炎癥免疫應答的作用。這些作用通過抑制NF-κB信號途徑，抑制炎癥細胞因子的分泌，減少一氧化氮合成酶的表達。相比之下，作為最有潛力的石榴汁中的鞣花單寧(ellagitanin)或安石榴苷(punicalagin)則可能代謝為羥基-6H-氧雜蒽-6-酮類衍生物，和安石榴苷相比，并未顯現出顯著的抗氧化活性。食品非營養成分及其衍生物可能對腸道微生態也發揮重要作用，例如益生元的作用、抗菌作用等。研究證明這些非營養成分的代謝可能選擇性地抑制病原菌，刺激益生菌的生長。來自油橄欖、茶、葡萄酒和櫻桃的酚類化合物就證明具有抑制腸道致病菌：擬桿菌、 生孢梭菌、大腸桿菌和沙門氏菌的作用。

1 維生素的非營養作用

值得關注的是，近年來，有大量研究結果證明，某些維生素不僅作為營養(輔酶或輔基)參與機體的代謝過程，而且具有重要的免疫調節功能。

1.1 VD

這是一種脂溶性維生素，也是一種重要的營養物質，但是最近的研究表明，VD還具有重要的免疫功能。它可以通過結合到細胞的VD的受體(VDR)上，而后轉位到細胞核中。有多種免疫細胞都表達VDR，而且據調查，有多種自身免疫性疾病和感染性疾病與VD有關系[5]。早期的研究證明，加入VD可以中斷T細胞有絲分裂原的作用，這是由于VD明顯抑制CD41細胞分化為TH1亞型，隨之，促使CD41細胞分化為TH2亞型[6-7]，低水平的VD表現出對多發性硬化癥和炎癥性腸病的負效應[8-9]。

1.2 VE

VE也是一種脂溶性維生素，已知其至少有8種不同的異構體(α、β、γ和δ-生育酚和α、β、γ、δ-三烯甘油酯)。VE可以將自身插入細胞質膜，從而保護脂肪分子免受過氧化作用。最近，VE在肥大細胞基因表達調控中的作用已經被揭示出來，發現它可以激活肥大細胞的蛋白激酶C、蛋白激酶磷酸酶A和蛋白激酶B[10]。在離體條件下，抑制蛋白激酶C可以防止肥大細胞增生[11]，也有研究表明，它可以抑制腸黏膜表面的嗜曙紅細胞的滲透作用[12]。

1.3 VA

VA可以促使Th細胞分化為TH2而抑制其向TH1分化[13]。VA缺陷具有明顯的改善哮喘的作用，增加VA的供應則會增加支氣管哮喘的敏感性，增加IL-4和IL-5以及肺部嗜曙紅細胞。VA改變免疫平衡，向TH2表現型轉移，以及增加抗體的產生，這已經得到了小孩接種疫苗過程中添加VA的實驗結果的驗證[14]。VA對細胞因子的作用以及促進機體免疫平衡(細胞免疫和體液免疫)向TH2狀態移動也已經得到免疫缺陷研究的證實。另有兩個研究也證實了VA的確可以促進抗體的生成[15-16]。

1.4 VC

VC是某些物種抗氧化所必需的，因為這些物種已經失去了自己合成VC的能力。研究發現，VC也具有免疫應答介導者的重要作用[17-18]。以前的經驗告訴我們，VC可以在感冒的治療中有一定的作用，最近發現，VC和哮喘之間也具有一定的聯系。

2 目前研究較為深入的植物非營養成分及其生物功能

2.1 表沒食子兒茶素沒食子酸酯(EGCG)[19]

流行病學研究表明，茶，特別是綠茶的消費可以顯著減少患癌癥的比例[20]。大量有關嚙齒類動物的實驗證明，茶或其組分可以抑制心腦血管疾病的發生[21]。綠茶含有表沒食子兒茶素沒食子酸酯(EGCG)、表沒食子兒茶素(EGC)、表兒茶素沒食子酸酯(ECG)和表兒茶素(EC)。EGCG是其主要成分之一，可以抑制細胞增殖，誘導腫瘤細胞凋亡[22-23]。它具有各種抗癌作用，包括氧化應激、抑制腫瘤細胞發生、誘導凋亡和抑制癌癥發生。EGCG已經證明在JB6細胞系可以抑制EGF或TPA誘導的惡性轉化作用。這些作用可能至少部分是通過抑制AP-1或NF-κB的激活實現的。因為EGCG可以抑制受試細胞AP-1-依賴性和NF-κB序列特異性DNA結合活性[24-25]。用EGCG處理人表皮角化細胞可以顯著性抑制UVB-介導的IKKα的活化、降解和IκBα的磷酸化、以及NF-κB/p65轉錄因子向細胞核中的轉位[26]。在Hras-轉化的JB6細胞中，EGCG也可以產生很強的抑制該細胞的生長、MAPK信號傳遞途徑和AP-1的激活作用[27]。這些結果表明，EGCG可以抑制AP-1和NF-κB的活化，這顯然為該化合物如何通過抑制這兩種細胞生長和惡性轉化提供了證據。Liang等[28]的研究證明：EGCG結合并直接抑制人類A431表皮癌細胞的EGFR的酪氨酸激酶的激活作用。最近的研究還發現，EGCG的確可以抑制EGFR的激活作用。而且，在人類HNSCC和乳腺癌細胞系中也抑制HER2以及多條下游信號途徑[29-30]。因此，EGCG抑制ERK的激活，抑制基礎的和TGFα-刺激的c-fos和cyclin D1啟動子活性，產生細胞水平上的cyclin D1和Bcl-xL蛋白水平的降低。這種cyclin D1的作用也許可以解釋為什么處理的細胞停留在G1期，對Bcl-xL的作用可能通過EGCG的凋亡起重要作用。他們還發現，EGCG對HT29人結腸癌細胞也可以抑制Akt和ERK的活性，抑制AP-1和NF-κB啟動子的轉錄活性，造成Caspases 3和9的激活[31]。另一個研究者發現，EGCG在小鼠乳腺瘤細胞系中可以抑制HER2受體酪氨酸磷酸化作用，從而使這一作用和PI3K/Akt激酶以及NF-κB信號途徑相聯系[32]。而且有人發現，在人類HNSCC和乳腺癌細胞系中，EGCG抑制轉錄因子Stat3的組成性活化作用，該作用也依賴于下游的E G F R。此外，在人HNSCC和乳腺癌細胞系，EGCG抑制VEGF的合成。顯然這是通過抑制這些細胞中Stat3和NF-κB的激活作用來實現的。這一作用可能也對EGCG抗血管生成有一定的貢獻。在對永生的人類子宮頸癌細胞的研究中發現，EGCG可以抑制EGFR的激活作用，這可能與Akt和ERK的激活抑制有很緊密的聯系[33]。此外，它還可以減少下游物質，如p90RSK、FKHR和BAD的磷酸化作用；增加p53、p21CIP1和p27KIP1的水平；降低cyclin E和CDK2的水平。用H-ras-轉化的小鼠上皮細胞實驗表明，EGCG處理這些細胞可以降低ERK和MEK1的激活作用，降低Raf-1和MEK1之間的聯系，抑制AP-1的活性[34]。另外，在亞細胞水平上，10μmol/L的EGCG可以直接通過磷酸-ERK抑制Elk-1的磷酸化。顯然它是通過干擾Elk-1蛋白底物結合到磷酸-ERK激酶底物的結合來發揮作用。總之，上述作用可能解釋了為什么用EGCG處理細胞可以將細胞休眠于G1期，抑制細胞增殖，誘導細胞凋亡。最近的研究證明，口服綠茶的多酚類混合物可以抑制轉基因模型(TRAMP)小鼠前列腺癌發育和發展。而且，這個過程和IGF-1水平的減少有關，在這些小鼠背-腹前列腺中，也與減少Akt和ERK的激活，降低VEGF、MMPs 2和9的水平有聯系[35]。因為IGF-1通過結合，并激活I型IGF受體(IGF-1R)和一系列的RTK受體家族起作用，這些發現為人們提供了植物非營養成分抑制RTK-相關信號傳遞途徑的證據。

2.2 白黎蘆醇(resveratrol)

白藜蘆醇是一種植物抗毒素(phytoalexin)發現于多種植物中，如中草藥-蓼屬植物和葡萄皮提取物、紅葡萄酒中。白藜蘆醇在植物應激、特別是真菌入侵和營養損耗殆盡時合成。特別是1997年，在Science上發表的論文[36]證明，白藜蘆醇具有很強的癌癥化學保護活性，并具有非常高的抑制COX-1和COX-2的作用，因而引起了科學家的密切關注。后來的兩個研究又發表在Nature上[37-38]，更進一步增加了科學家的興趣，因為他們證明了白藜蘆醇可以明顯增加秀麗隱桿線蟲和黑腹果蠅的壽命。2000年，白藜蘆醇對NF-κB的作用得到證實，發現這是通過阻斷p65的磷酸化作用形成對NF-κB抑制[39]。接下來的研究顯示：白藜蘆醇可以阻斷含TIR-結構域-接頭分子誘導INF-β(TRIF)途徑，不依賴MyD88途徑和Toll-樣受體(TLR)-依賴NF-κB激活作用[40]。

多酚類的化合物白藜蘆醇包括食品，如葡萄和花生，也存在于紅葡萄酒和各種草本植物中[41-42]。先前的研究人員已經證明其具有抗氧化、抗炎和抗腫瘤活性。它還可以抑制COX-2的轉錄，也可以直接抑制COX-2的酶活性，誘導凋亡。因此，它可以抑制多種細胞活性，這可能與其抑制癌癥發生和腫瘤生長具有某種聯系。在TPA-處理的人乳腺上皮細胞中，白藜蘆醇抑制COX-2的轉錄，這顯然是通過抑制PKC的活性以及AP-1的轉錄活性[43]。用白藜蘆醇預處理海拉(HeLa)細胞，可以抑制TPA和紫外光誘導的AP-1和MAPKs (ERK2、JNK1、p38)的激活作用，這些作用可能與PKC的抑制和c-Src酪氨酸激酶活性有聯系[44]。白藜蘆醇還抑制TNF-誘導的NF-κB的p65亞基的磷酸化和向核中的轉位，以及NF-κB-依賴性報告基因的的轉錄[45]。白藜蘆醇對NF-κB活性的抑制與TNF-依賴性AP-1的激活作用是相一致的。在人類子宮頸癌細胞中，白藜蘆醇可以顯著性抑制TPA-誘導的MMP-9表達和激活作用，已知MMP-9的表達是由AP-1和NF-κB介導的[46]。在DMBA-誘導的大鼠乳腺癌癥模型中，通過飲食白藜蘆醇可以抑制乳腺瘤的惡化和多發；降低COX-2和MMP-9的表達水平；抑制NF-κB在乳腺組織中的激活作用[47]。在雌激素非依賴性前列腺癌細胞中，白藜蘆醇可以抑制細胞生長，以及EGF-和TPA-誘導的ERK的激活作用[48]。在這些細胞中，白藜蘆醇通過抑制相關的PKCα和ERK激活抑制相協調。

2.3 異黃酮類化合物(genistein)

異黃酮，主要是大豆異黃酮，已經在嚙齒類動物模型中表現出抗腫瘤活性，而且證明其抑制各種類型的癌細胞是通過一系列的信號傳遞途徑[49]。例如，異黃酮抑制TPA誘導的c-fos基因表達的增加、AP-1的激活作用和ERK在人乳腺癌細胞中的激活作用[50]。在前列腺癌細胞中，異黃酮也可以減少IκB的磷酸化，并阻斷NF-κB向細胞核的轉位，因而抑制其對DNA的結合和NF-κB的激活作用。最近的研究表明，在前列腺和乳腺癌細胞中，異黃酮對NF-κB激活的抑制是通過抑制Akt信號傳遞途徑所介導的[51]，在MCF-7乳腺癌細胞中，異黃酮可以抑制由HRG-β1、HER3和HER4的配體誘導的Akt的磷酸化作用[52]。在前列腺癌TRAMP轉基因模型鼠中，含異黃酮的飲食可以顯著下調RTKs、EGFR和IGF-1R的活性，而且下調其下游效應因子ERK，從而抑制細胞增殖作用[53]。如上所述，綠茶茶多酚也具有抑制相似的信號途徑，并在TRAMP小鼠模型中表現出抗腫瘤作用[54]。

2.4 姜黃素(curcumin)

姜黃素，作為一種黃色色素發現于調料姜根莖中。其在嚙齒目動物的若干動物模型中強有力的抗癌植物性保護素作用已經得到了廣泛接受[55]。姜黃素非常重要的作用是其抗炎癥特性。用TNF、TPA和H2O2處理骨髓源細胞，激活其NF-κB免疫應答后，姜黃素表現出很強的抑制這種激活的作用[56]。在這些細胞中，人們同樣可以觀察到姜黃素對AP-1結合因子的下調作用。它之所以可以抑制人類癌細胞的NF-κB活性，是由于其抑制了IκB的磷酸化和降解作用，因而阻斷了NF-κB/p65向細胞核中的轉位作用。姜黃素也可以通過抑制誘導I κB、NIK和IKK磷酸化的上游激酶來抑制NF-κB的激活作用，實現其生物活性。因此，在人類結腸上皮細胞中，姜黃素可以抑制COX-2的活性[57]。姜黃素也可以抑制COX-2在HT29結腸癌細胞中的表達[58]，這些作用和抑制cyclin D1的表達相關。在TPA處理雌性ICR小鼠背部皮膚之前，用姜黃素處理，它可以顯著性衰減TPA-誘導的NF-κB和AP-1的激活作用[59]。TPA-誘導髓源白血病細胞的NF-κB和AP-1結合到它們相應的DNA結合位點可以由姜黃素有效抑制[60]。姜黃素也表現出RTK的抑制作用，因為它可以對EGF刺激的NIH3T3細胞的EGFR的酪氨酸磷酸化作用產生劑量依賴性和時間依賴性抑制作用。最近的研究表明，姜黃素對EGF刺激的人類乳腺癌細胞的EGFR的磷酸化作用也表現出抑制活性，同時，對ERK的磷酸化、ERK的激活有抑制作用，還可以降低c-fos的水平。姜黃素在這些細胞里也可以抑制Akt磷酸化的基礎水平[61]。

2.5 辣椒素(capsaicin)

來自辣椒的辛辣化合物-辣椒素對小鼠上皮細胞具有抑制TPA-誘導的NF-κB的激活作用。從而阻斷IκB的降解而造成的NF-κB/p65的激活及其向細胞核中的轉位作用[62]。它還可以抑制TPA-誘導的雌性ICR小鼠背部皮膚中AP-1的激活作用。TPA-刺激的人髓源白血病細胞NF-κB和AP-1激活作用也可以被辣椒素抑制[63]。慢性骨髓性白血病細胞的實驗表明，辣椒素抑制TNFκ-和TPA-誘導的AP-1和NF-κB結合于它們的靶序列DNA的特異性結合位點上[64]。ras-轉化人乳腺上皮細胞實驗表明，辣椒素可以選擇性誘導細胞凋亡。這一過程伴隨著顯著性的JNK1和p38的激活作用，以及ERK的失活作用[65]。已經有研究指出，用辣椒素處理人血管上皮細胞可以抑制VEGF誘導的p38 MAPK和Akt的激活作用，因此，它可以抑制VEGF-刺激的血管生長作用[66]。

2.6 咖啡酚類化合物(coffee phenolic)

已經有研究證明，神經退化性紊亂，也就是所謂Alzheimer病(AD)和氧化壓力密切相關，這主要是由于機體在和入侵者作戰以及清除自身突變、損傷和衰老細胞的過程中產生的反應性氧(ROS)，包括過氧化氫(H2O2)所形成的，其主要原因是過頭的免疫應答。最近的研究發現，適量的咖啡消費可以減少患神經退化性紊亂所造成的疾病，如AD，但是，其分子機制仍然不很清楚。Cho等[67]通過PC12細胞死亡情況，調查了綠原酸(chlorogenic acid，5-O-caffeoylquinic acid，CGA)，一種來源于脫咖啡因的咖啡中的多酚類植物非營養成分的生理作用機制。證明CGA可以抑制H2O2-誘導的多聚腺嘌呤(ADP-核糖)聚合酶(PARP)的切割活性，以及下調Bcl-xL和Caspase-3活性。用ROS(H2O2)處理PC12細胞所產生的氧自由基積累可以用CGA產生劑量依賴性消除。而且還證明由H2O2在PC12細胞中所產生的c-Jun N-terminal protein kinase (JNK)和p38 mitogen-activated protein kinase (MAPK)的激活作用也可以被CGA所抑制。研究結果還表明：之所以CGA可以保護PC12細胞免遭H2O2-誘導的凋亡作用，是因為CGA阻斷了ROS在細胞內的積累以及MAPKs的活化。最近的研究已經揭示出酚類植物非營養成分不僅具有抗氧化活性，而且可以影響基因表達和細胞中結合激酶以后的信號傳遞，從而幫助機體對抗由于氧化壓力所帶來的疾病。Cho等[67]發現，PC12細胞里的H2O2可以迅速激活JNK和p38 MAPK，但是如果預先用CGA處理就可以有效抑制JNK和p38 MAPK的激活作用。JNK和p38 MAPK的激活似乎是抑制凋亡的結果，因為研究發現這些分子涉及Bcl-xL(一種抗凋亡蛋白)的下調。以前的研究已經揭示出JNK在神經元中具有在Bcl-xL上游介導其下調表達的作用。研究顯示：淀粉狀朊-β-誘導Bcl-xL的下調可以被SP600125所抑制，表明Bcl-xL的表達可能還涉及JNK，接下來就是誘導凋亡。p38 MAPK也被鑒定為通過Bcl-xL下調表達TNF-誘導的內皮細胞凋亡的正調控因子。在該項研究中，他們認為，p38 MAPK磷酸化BclxL，導致Bcl-xL蛋白體降解。總之，有很強的證據表明，JNK和p38 MAPK的確涉及Bcl-xL的調控和接下來的凋亡。

3 植物非營養成分發揮生物功能的信號通路

3.1 主要植物非營養成分及其介導的信號途徑與作用機制

經過大量的研究，科學家已經在植物非營養成分的作用受體、作用機制和信號通路方面取得了大量成果，這些研究使人們在飲食控制、食品加工及其與健康的關系方面作出了關鍵性的一步，現總結見表1～3。

3.2 植物非營養成分的抗氧化作用

早在2001年，Surh等[68]就對具有抗炎癥作用的植物非營養成分的作用機制進行了綜述，推測這些物質的抗炎癥作用主要是通過抗氧化并促進凋亡，以及抑制炎癥信號通路(圖3、4)。

圖3 上調表達COX-2和/或通過NO與過氧亞硝基陰離子(ONOO－)刺激細胞凋亡Fig.3 Up-regulation of COX-2 expression and/or its catalytic activity change induced by NO and peroxynitrite (peroxynitrite anion, ONOO－)

圖4 細胞內的信號級聯放大作用導致COX-2和iNOS的誘導作用Fig.4 Proposed intracellular signaling cascades due to the induction of COX-2 and iNOS

Virgili等[69]綜述了遍在的植物次生代謝產物-植物非營養成分(Phc)的健康保護作用。他們認為：作為推薦的營養膳食，來自水果和蔬菜的這些非營養成分可以為人們提供健康保護，因為它們可以為人們抗氧化，維護體內的氧化還原平衡。這些非營養成分可以以多條途徑和極為復雜的機制對人們的健康起保護作用，并通過飲食降低他們的得病風險。最近的文獻[70]證明，這些分子往往具有某種可以抗氧化的結構，在不同的水平上和細胞相互作用，例如改變酶活性，或者作為配體(培基)及其類似物，選擇性地結合到細胞膜或細胞核受體上，以很低的濃度誘導或者傳遞信號，發揮抗氧化作用。因此，“抗氧化學說”為人們通過食譜來調節機體健康提供了飲食與健康的分子機制。在近幾年里，植物多酚類化合物的保健作用機制得到了較為深入的研究，Virgili等[69]對這些進展進行了綜述，提出：這些酚類物質在細胞的應答和抗病方面發揮了重要作用，并綜述了其作用途徑和信號傳遞機制(圖5)。

表1 通過體內或體外實驗證明具有抗炎癥和防止化學損傷作用的植物非營養成分Table 1 List of anti-inflammatory phytochemicals with putative chemopreventive potentialin vitroandin vivo

表2 植物提取物對癌細胞系的作用機制和化學保護性作用Table 2 Chemoprotective effect of plant extracts and corresponding mechanisms in cancer cell lines

表3 一些飲食因子對Nrf2、NFjB、AP1和凋亡生物標志的作用Table 3 Effects of some dietary agents on Nrf2, NFjB, AP1 and apoptotic biomarkers

圖5 植物多酚類化合物的作用途徑和信號傳遞機制Fig.5 Signaling pathways and corresponding transduction mechanisms for antioxidant effects of plant polyphenols in cells

3.3 兒茶素及其相關植物非營養成分的信號通路

Shimizu等[71]對兒茶素及相關的植物非營養成分的作用及信號通路進行了綜述，如圖6所示。

RTKs，就像EGFR一樣，由其特異性配體激活，從而導致內生的酪氨酸激酶激活，以及自身的酪氨酸殘基磷酸化。這些激活的了的RTKs接下來磷酸化一些下游的分子，因而激活一系列的信號途徑。小G蛋白Ras和受動器蛋白，如Raf-1和PI3K的激活，刺激一系列的胞內過程。其結果是：活化的Raf-1刺激MAPKK、MEK1/2和MEK1/2的級聯放大作用，然后磷酸化MAPK蛋白ERK1/2。另外的MAPKs JNK1/2/3和p38α/β/γ主要被各種應激和細胞因子刺激所激活。一旦被激活，MAPKs就可以激活多種轉錄因子，包括ELK和c-Jun。含有Jun和Fos轉錄因子家族成員的二聚體復合物AP-1結合到各相應基因啟動子的TRE的DNA序列上，如cyclin D1。PI3Ks是異源二聚體脂肪激酶，它們由一個調節性亞基(p85)和一個催化亞基(p110)組成。在RTKs中，HER3是最有效的PI3K激活劑，因為該受體含有多個p85結合位點。PI3K的激活造成脂肪PIP3的合成，它的激活涉及Akt的下游途徑的激活。Akt可以增強細胞的生存能力，因為它擁有多種抗凋亡效應。Akt和NIK在激酶IKK的激活和磷酸化中起重要作用。激活的IKK磷酸化IκB，啟動泛素化(Ub)作用，繼而降解IκB。IκB的丟失可以從其復合物中釋放rel，rel接下來從細胞質轉位到細胞核中，在那里，它可以激活靶基因的轉錄。NIK，作為一個MAPKKK，也可以通過MEK1/2和ERK1/2激活，增強NF-κB活性。另外，MAPKKK和MEKK1也可以通過IKKβ的磷酸化和活化激活NF-κ B。EGCG活化的直接細胞靶點蛋白質，用“*”標出。這些蛋白質包括：EGFR、ERK1/2、Akt和IKK。另外，RTKs及其信號傳遞也是一個關鍵靶點。EGCG的多種生物學作用導致AP-1和NF-κB的轉錄抑制，避免在信號傳遞和基因表達中的其他傷害作用，從而抑制細胞增殖和凋亡。

圖6 RTKs的erbB亞家族如何誘導信號傳遞途徑激活轉錄因子AP-1 和 NF-κBFig.6 Activation of transcription factors AP-1 and NF-κB for signal transduction induced by erbB subfamily of RTKs

3.4 植物非營養成分-姜黃色素的信號通路

Fong等[19]測定了姜黃素對大鼠C6神經膠質瘤細胞系的作用。結果顯示：處理組的C6細胞群體數顯著減少。由于這是一種干細胞癌細胞，所以它可以排除組織細胞的污染，推測飲食姜黃素可能對靶腫瘤細胞有殺傷作用。Fong等[19]還應用姜黃素處理CSCs(干細胞癌細胞)，第一次證明了飲食植物化學成分可以對其有顯著的抑制作用，該技術對于其他植物非營養成分的抗癌作用檢測也具有一定的參考價值。此后，該方法被用于小白菊內酯(parthenolide，PTL)對靶細胞-骨髓性白血病干細胞的抑制研究。PTL是一種NF-κB抑制劑，同時也對人的乳腺癌MCF-7干細胞癌細胞具有抑制作用。使用芯片掃描表明，與其具有相似作用的化合物還有南蛇藤素(celastrol)等。另一種化合物黃連素(berberine)也作用于MCF-7 SP細胞。來自山藜蘆的環杷明(cyclopamine)則可以抑制神經膠母細胞瘤CSCs的增殖。

在各種植物非營養成分中，姜黃素可能具有用于腦瘤治療的潛力。小鼠實驗表明，姜黃素溶于二甲基亞砜后尾靜脈注射可以穿過血腦屏障進入腦，殺死腦中的腫瘤細胞。在抗氧化方面，姜黃素可以清除自由基、反應性氧(ROS)、反應性氮(RNS)等。在致癌物解毒方面，姜黃素可以誘導分解代謝，即hase Ⅱ酶(包括UDP葡糖苷酸基轉移酶、谷胱甘肽-S-轉移酶等)[19]。總結了姜黃素對癌細胞的殺傷作用如圖7所示。

圖7 姜黃素對腫瘤細胞的殺傷作用Fig.7 Killing capability of curcumin on cancer cells

3.5 植物非營養成分的解毒機制

圖8 天然植物化學非營養成分所介導的Nrf2(核轉錄因子紅細胞系-2p45(NF-E2)相關因子-2)信號途徑Fig.8 Regulation of natural phytochemicals on Nrf2-mediated pathways

Neergheena等[72]對飲食來源的植物非營養成分進行了綜述，指出：來自飲食或者藥用植物的非營養成分為人們識別和開發保健食品和藥物，并以此來改善健康水平，預防疾病建立了一個巨大的數據庫。大量研究表明，這些植物非營養成分由于與多種細胞的多種靶位點起作用，所以可能成為抗癌、防癌，抑制癌癥發生的重要而高效的藥物來源。這些植物成分主要是通過上調癌基因的解毒酶(detoxifying enzymes)或者上調細胞保護性基因，如抗癌或抗氧化基因來治療癌癥或者保護機體細胞防止其發生癌變。這些機制的深入研究表明，其作用往往是通過使細胞周期進入休眠狀態、凋亡或者抑制細胞信號傳遞，主要包括：絲裂原活化蛋白激酶途徑(mitogen-activated protein kinases，MAPK)、蛋白激酶C途徑(protein kinases C，PKC)、磷酸肌醇3-激酶(phosphoinositide 3-kinase，PI3K)、肝糖原合成激酶途徑(glycogen synthase kinase，GSK)這些途徑將導致過頭的(不正常的)環加氧酶(cyclooxygenase-2，COX-2)產生、活化因子蛋白-1(activator protein-1，AP-1)、核因子-κB(NF-κB)以及c-myc(一個與胃腸道有關的癌基因家族)的過量表達。另一方面就是其趨化抑制作用，表現在它們具有抵消上游基因表達所造成的毒性損傷、氧化還原不平衡、基因損傷和其他細胞應激。NF-κB和AP-1提供了一個炎癥和癌癥之間的直接聯系，而且，控制腫瘤的發生和蔓延，這表明，介導這些信號途徑的激活和抑制應該成為化學治療的中心內容。這些細胞信號的級聯放大及其相互作用因子已經成為重要靶標，如酚類植物非營養成分和植物提取物已經成為保健和抗癌研究的焦點。

如圖8所示，Nrf2(核轉錄因子紅細胞系-2p45(NF-E2)相關因子-2)信號途徑，它提供了多種抗化合物誘導的致癌作用模型。Nrf2是胞漿中KEAP 1的激活結合蛋白。Nrf2的定位及其功能受多種上游激酶的調節(JNK、ERK、PKC、PERK、PI3K)。這些信號途徑所引起的激活作用提供給Nrf2，它隨之轉位于細胞核內，結合到為很多細胞保護性酶編碼的基因上游的啟動子區的ARE序列。

Gopalakrishnan等[73]發表綜述文章指出：按照美國腫瘤學會的統計，腫瘤仍然是威脅人類生命的罪魁禍首。但是大量研究表明自然界存在各種天然的抗腫瘤物質，特別是很多飲食中的化學成分都可以保護機體，避免得癌癥。其中有些成分已經公認可以保護細胞或組織減少癌基因的攻擊，以及(或者)清除內源反應性氧/氮(RONS)的損傷作用，這些作用是通過誘導一系列解毒/抗氧化的酶，它們再通過調節谷胱甘肽、葡萄糖苷或硫甙來實現其生物學作用。這個過程涉及這些化合物和抗氧化應答基因的啟動子元件(ARE)結合，從而調節細胞防御性酶的表達過程。Nrf2，作為一種氧化還原敏感性轉錄因子，在ARE驅動的基因表達中起中心控制作用。Nrf2，在正常非刺激條件下，一直被Keap1扣留在胞漿中，但是一旦有化學保護成分打破Nrf2-Keap1的結合作用，就會釋放Nrf2，然后它就轉位到細胞核中，驅動解毒酶基因的表達。其他轉錄因子的作用，如NF-κB和AP-1在癌癥發生中的作用也已經得到了深入研究。通過調節這些轉錄因子的活性，及其上游信號分子的信號傳遞，飲食中的植物非營養成分顯然可以促進過度表達這些因子的異常細胞的凋亡，從而抑制這些基因的過度表達及其作用。

圖9 飲食中非營養成分對解毒酶的調節—通過此機制發揮細胞保護作用Fig.9 Regulation of dietary phytochemcials on cytoprotection of detoxifying enzymes

如圖9所示，在正常的條件下， Nrf2被Keap-1扣留在胞漿中，在蛋白體被降解后，Nrf2被迅速泛素化。然而這些化學保護性成分是如何打斷Keap-1和Nrf2之間的連接，因此釋放磷酸化的Nrf2轉位進入細胞核，結合到抗氧化應答元件的啟動子上，從而啟動相Ⅱ(phaseⅡ)解毒酶基因，最后促進解毒酶基因表達的，至今尚需進一步研究。作為備選，這些化學保護成分和可以通過抑制Nrf2蛋白體的降解，從而增加其半衰期來發揮作用。同樣，激活其上游的信號傳遞的級聯放大作用，如MAPK、PI3K、PKC和PERK也可以成為這些保護性成分增加Nrf2轉入細胞核增強基因轉錄，發揮作用的途徑[71]。

圖10 化學保護成分的AP-1和NF-κB信號傳遞途徑—誘導不正常的癌細胞凋亡機制Fig.10 Aptoptosis mechanism of abnormal cancer cells induced by the intervention of AP-1 and NF-κB signaling from chemopreventive agents

如圖10所示，飲食中的植物非營養成分可以調節AP-1和NF-κB信號的級聯放大，最終導致促進凋亡基因表達的增加。它們通過招募Fas配體，激活FADD和Procaspase 8促進凋亡。它們還可以通過另一條途徑，即產生線粒體膜的破裂從而釋放細胞色素C，從而進一步激活Caspase 9。這兩條途徑都可以導致Caspase 3的激活，從而造成細胞凋亡[73]。

Gopalakrishnan等[73]針對美國上百億美元的飲食供應，提出：這些食品中植物非營養成分和國民健康密切相關[69]。大量證據表明，這些飲食中的非營養成分可以防止癌癥的發生和發展，甚至已經證明這些飲食中的植物成分也可以誘導對正常細胞的保護作用。特別是科學家已經發現，飲食中的這些非營養成分可以不同程度地誘導或抑制某些信號傳遞途徑，調節一些防御基因的轉錄活性。

Nrf2/ARE對信號途徑在誘導細胞脫毒和抗氧化酶中的作用已經得到很好的闡述。幾乎每一種飲食植物非營養成分都通過Nrf2/ARE途徑最后誘導ARE-驅動的脫毒基因表達。所以Gopalakrishnan等[73]發表綜述性文章對此進行了詳細評述。如表1所示，他們總結了一些飲食中的植物非營養成分通過作用于Nrf2、NF-κB和AP-1所起的保護性作用。這些實驗結果證明植物非營養成分可以通過COX-2、Akt、ERK、JNK、cyclin-D1等調節炎癥和細胞增殖的作用。已有證據表明，來自十字花科蔬菜的蘿卜硫素(sulforaphane)和二苯甲酰甲烷兩種成分都可以顯著降低腫瘤的發病率，其主要作用就是顯著性抑制細胞的炎癥和增殖，同時上調凋亡作用。這些證據說明了在轉錄因子Nrf2、NF-κB、AP-1和凋亡之間存在直接的聯系。然而，在該信號途徑的上游，如：MAPK、PI3K和PKC之間的交談(cross-talk)，對于最終導致的化學保護作用起十分復雜相互協調的作用。像這些飲食中的非營養成份的作用不只限于離體實驗，在很多動物模型，乃至人體中都已經得到了證明。其中有少數化合物已經進入臨床試驗階段，但是至今尚未進入三期臨床試驗。但是，無論如何，弄清楚這些化合物的作用機制不僅對未來的治療具有重要意義，更重要的還是可以指導我們合理膳食，維護我們的健康狀況。

3.6 作為雌激素受體配基的植物非營養成分及其信號通路

Virgili等[69]對植物雌激素及其與受體之間的相互作用進行了綜述。因為植物雌激素與健康的關系研究，已經引起了很多科學家的密切關注。

雌激素，包括17β-雌二醇(E2)，是一種甾類激素，具有獨特而復雜的作用模式。它們對多種組織都有作用，表現出多效性(pleiotropic effects)，例如卵巢、睪丸、前列腺、乳腺、子宮、骨骼、肝臟、免疫系統、心血管和中樞神經系統。雌激素可以促進乳房和子宮內膜癌癥的惡化，也可以促使自身免疫性疾病的惡化。而在更年期雌激素停止分泌后，則會增加骨質疏松癥、冠狀動脈心臟病、憂郁癥和神經退化的風險。某些組織中也有雌激素頡抗劑(antagonists)，如乳房、子宮，它們可以在其他組織中發揮頡抗作用，如骨骼、腦、心血管，也就是已知的選擇性雌激素受體調節因子(SERMs)。

有兩種雌激素受體(ERs)：ERα和ERβ由不同的基因編碼。由于這兩個基因存在著不同的mRNA剪切方式，從而在病人和正常人的受體間存在多樣性。植物來源的一系列分子也可以與這些受體相互作用，從而對ERα和ERβ所介導的細胞應答起作用，現在已經被廣泛稱之為“飲食相關性植物雌激素”(dietary phytoestrogens)[70]。離體研究表明，ERα和ERβ與SERMs的結合表現出顯著不同的親和性和激活作用。雖然黃酮類化合物對ERα和ERβ的親和性比E2要低，但是競爭性結合研究表明，不同的黃酮類化合物均表現出不同的親和作用，例如，異黃酮類化合物、香豆雌酚和異黃酮、雌馬酚等都傾向于ERβ。另一方面，和異黃酮類分子相比， 異戊二烯基三羥黃烷酮、異戊烯基查爾酮則表現出上100倍強度的對ERα的頡抗作用，而對ERβ的作用甚微。

已經對異黃酮和ERα的配基與受體和異黃酮-ERβ復合物的結構域進行了晶體X-ray衍射分析證明了這些作用。本課題組研究表明，這可能是到目前為止僅有的關于PhC與受體之間互作的精確晶體結構分析。與此相似，其他還有固醇受體，和ERs具有同源的結構域，ERα和ERβ是通過結合到DNA上同源雌激素應答元件(ERE)來控制基因轉錄的轉錄因子。E2和雌激素類物質也可以控制轉錄，促進ER結合到DNA上其他啟動子元件上，如AP-1結合位點，CRE和Sp1應答元件，實際上這些元件也是另外的轉錄引子的結合位點[74]。有趣的是，也有其他的證據表明，尚有兩個不同的ERs，和ERE結合位點有區別的非-ERE結合位點[75-76]。SERMs，如枸櫞酸他莫昔芬可以增強AP-1-介導的通過ERα和ERβ的轉位作用[77]。提示：所有這些轉錄因子都可能受到RONS的調節[78]。在兩種，不管是直接還是間接模式中，拮抗劑激活的ER并不是轉錄控制子。事實上，ERs需要和共調控蛋白復合物相互作用，作為共激活或者共抑制因子[79]。因此，E2、受體異構體、ERE和共激活或者共抑制因子的相互合作都可能對靶組織或靶器官基因的激活做出貢獻。

研究表明，所報道的異黃酮、4,5,7-三羥黃烷酮和槲皮素都能夠增加報告基因ERE-熒光素酶ERα和ERβ在細胞中的表達、共表達，甚至過量表達，而黃酮類則是完全削弱ERα和Sp1以及AP-1轉錄因子的作用[80]。通過應用DNA微陣列操作，測定MCF-7細胞，發現用雌激素處理會使相當多的基因系列對雌激素進行應答[81]。對同一細胞系的聚類分析表明，用10μmol/L 4,5,7-三羥黃烷酮處理可以得到非常相似的結果。相反，通過異黃酮處理TM4塞爾托利細胞(sertoli cell)的E2只有5個基因表達。這5個基因與信號傳遞、細胞增殖和凋亡有關，說明異黃酮處理之后可能對細胞活性具有抑制作用[82]。

各種類型的細胞對雌激素的應答都是很短暫的，這使得經典的ER-介導的機制已經顯得不可信。這些E2-誘導的快速信號需要在質膜上存在結合位點。但是ERα和ERβ及其變化的結構是否存在于細胞膜上，或者是否還存在著一個非典型的受體來負責快速的E2-信號傳遞一直存在爭議[83]。其中，E2通過G-蛋白-偶合受體-30(GPR30)激活G蛋白的作用也有報道[84-85]。GPR30顯示出對E2較低的結合能力，支持其作為適度產生cAMP的假說[86]，而5,7,45-三羥(基)異黃酮則是一種E2結合GPR30的高效競爭者，其IC50只有133nmol/L[87]。最新的研究證明，敲除ERα和ERβ的小鼠(例如DERKO小鼠)細胞不能進行膜內或者核內ERα或者ERβ的信號傳遞，也不能進行快速的信號傳遞[88]。支持ER膜定位的觀點認為，同樣的的蛋白也存在于細胞核。最近的研究表明，ERα和ERβ經過S-棕櫚酰化[89-90]，從而使得ER拋錨在細胞質膜上，與窖蛋白-1聯合，負責使E2迅速激活不同的信號途徑(如c-Src、Shc、MNAR)，從而啟動非基因組效應(nongenomic effects)，導致ERK/MAPK、PI3K/AKT和p38/MAPK途徑的激活。

植物非營養成分對E2的快速激活作用表現在可再生和不可再生地作用于E2靶細胞兩個方面。這些作用的強度是如何影響到細胞的正常發育和生理特性的，大部分直到最近才得到闡明[91-92]。已經有研究證實了槲皮素和4,5,7-三羥黃烷酮兩者都可以限制ERα-介導的激酶信號的快速激活(如ERK/MAPK和PI3K/AKT)，以及周期素D1(cyclin-D1)的轉錄，只有當HeLa細胞缺乏任何一種ER異構體的時候，才能用人類ERα表達載體進行瞬時轉染。在同一個細胞系統，4,5,7-三羥黃烷酮和槲皮黃酮可以快速使p38/MAPK磷酸化激活，接下來誘導凋亡的級聯系統(如caspase-3激活和PARP裂開)。因此，4,5,7-三羥黃烷酮削弱ERα的激活機制，阻止ERK/MAPK激活，PI3K/AKT信號傳遞途徑以及促使細胞凋亡。類黃酮有可能具有較強對蛋白結合的親和性，可以誘導ER的構象變化，阻止快速凋亡信號的激活與級聯放大。作為該假說的支持性證據證明，4,5,7-三羥黃烷酮可以阻止ERα的棕櫚酰化作用，減少其與膜窖蛋白-1(caveolin-1)的聯系，因此削弱快速信號激活作用。另一方面，4,5,7-三羥黃烷酮不能抑制ERα-介導的含有ERE啟動子的轉錄活性[93]。

圖11 4,5,7-三羥黃烷酮(Nar)通過雌激素受體(ERα)作用于細胞信號傳遞的模型Fig.11 Model for cellular signaling transduction of naringenin (Nar)through estrogen receptorα(ERα)

總之，這些材料表明，4,5,7-三羥黃烷酮的作用機制和活性非常復雜。不能簡單地認為它就是一種天然的雌激素調節因子(SERM)，在某些組織中，它可以作為ER的拮抗劑，而在另外的組織中有可能發揮非拮抗劑的作用。應該說，4,5,7-三羥黃烷酮可以作為一種ERα拮抗劑在所有的組織中拮抗某些途徑，引起這些途徑的下游效應。盡管可用的材料還很有限，但是作為PhC抗癌癥提供基本的證據和機制還是比較清楚的。這些機制與營養分子密切相關，在5,7,45-三羥(基)異黃酮可以抑制表皮生長因子受體(EGFR)酪氨酸激酶激活作用的早期報道[94]以后，很多研究人員都發現5,7,45-三羥(基)異黃酮還具有抑制其它酪氨酸激酶的各種生物活性。然而在多數報道中，都沒有直接抑制的證據。的確，雖然在前列腺和乳腺癌細胞中，EGF可以刺激其受體(EGFR)酪氨酸的自身磷酸化，而且，這種磷酸化可以被酪氨酸磷酸激酶抑制劑(a synthetic tyrosine kinase inhibitor)阻斷。用5,7,45-三羥(基)異黃酮處理大鼠顯示出EGFR與抗磷酸化抗體反應的降低，但是，EGFR蛋白的量并未降低[95]，這說明5,7,45-三羥(基)異黃酮作用于轉錄過程而不是直接抑制酪氨酸激酶。作為一個備選機制，植物雌激素(phytoestrogen)可能具有抑制和/或保護機體防止乳腺癌的作用，其作用機制是通過抑制局域的雌激素前體，通過循環系統發揮作用。事實上，已經有證據表明，類黃酮，特別是黃酮和二氫黃酮在離體條件下的確可以抑制關鍵性類固醇酶(如芳香酶、17β-羥基固醇脫氫酶)的活性。涉及從循環中的雄激素和雌激素硫酸鹽合成雌二醇[96]。

顯然，有必要評價植物雌激素在多種水平上的作用，離體的和在體的，也要對應于不同的生理和病理狀況(如更年期、絕經期和癌癥)，以便得出一個總體評述。

作為其他受體配基的植物非營養成分：雖然已經發現植物非營養成分作為植物雌激素已經有很多年，但是，卻很少真正對黃酮，特別是異黃酮激活其他核受體(NRs)進行系統評價，NRs是一種配基(體)活化型轉錄因子，具有很長的進化歷史，在蛋白水平上也具有相似的序列。但對有些NRs，其特異性內源性配體(配基)尚屬未知。因此，這些受體被稱為孤兒受體(orphan receptors)。但是，其中的有些受體已經得到識別，一旦配體(基)得到識別，就成為“被收養的”孤兒受體組。這組受體包括：脂調節過氧化物酶體增殖因子激活受體(the lipid-regulating peroxisome proliferator-activated receptors，PPARs)、肝臟X 受體(the liver X receptor)、法呢醇X受體(the farnesoid X receptor)、孕甾烷核受體(the pregnane nuclear receptor, PXR)。氯貝特(fibrate)或噻唑烷二酮、氧固醇(oxysterols)、膽汁酸和賓主共棲生物(xenobiotics)可以激活睪丸激素受體(the orphan receptors)的NR1和NR3亞家族，并產生相似于PhC的一些作用，表明非營養成分可以激活孤兒受體(NRs)[97]。

過氧化物酶體增殖因子激活受體和能量自平衡調節相似于核激素受體，也受PhC的調節，PPARs作為配體可以激活轉錄因子。PPARs(NR1C、α、γ和δ)對不同的組織起不同的作用，亦有研究表明，它在肝臟、肌肉、脂肪細胞、巨噬細胞及其它組織中的脂代謝和能量的動態平衡中起作用[98]。PPARs由飲食中的脂肪酸，特別是多不飽和脂肪酸(FAs)激活，從而控制代謝過程的各個方面。PPAR信號傳遞的調節因子控制著代謝開關，通過非細胞核受體和其它轉錄因子相互作用調節代謝途徑[99]。因此，過氧化酶體增殖因子激活因子受體γ共刺激因子1(the peroxisome proliferator activator receptor-γ coactivator 1，PGC-1)是糖尿病相關代謝表型主要的操縱者，對于減少肌肉和脂肪組織中核編碼的線粒體基因的表達有重要作用。最近的研究表明，肥胖和飲食因子，例如飽和脂肪酸，可以降低PGC-1、線粒體基因表達以及通過p38 MAPK-依賴性轉錄途徑起作用[100]。事實上，已經有報道稱，PGC-1α和β對遺傳性肥胖(Lep(ob)/Lep(ob))和高脂飲食所誘導的肥胖起重要作用。

白藜蘆醇(resveratrol)，作為一種多酚類的植物抗毒素，已經證明其具有選擇性激活PPARα和PPARγ轉錄活性的作用，而且，實驗和對照組相比高出15～30倍。這些激活作用在內皮細胞中表現出很高的敏感性和劑量依賴性(10、50、100μmol/L)。據報道，在小鼠動物模型中，用白藜蘆醇和PPARα拮抗劑處理，可以減少腦梗死。這種減少作用在PPARα基因敲除小鼠中用相同的處理就沒有觀察到，證明白藜蘆醇的保護作用可能涉及到PPARα[101]。白藜蘆醇作用于其他生物模型，如啤酒酵母、秀麗新小桿線蟲和黑腹果蠅則產生了可以延長生命的分子變化，包括：增加了胰島素的敏感性、減少胰島素樣生長因子-1的水平、增加了AMP-活化蛋白激酶和PGC-1α的活性、以及增加線粒體的數目和生理活性打分[102]。這些作用至少部分地依賴于脫乙酰化酶(一種蛋白脫乙酰酶家族)的活性，并可以在高膽固醇飲食的情況下恢復到正常水平。

3.6.1 孕甾烷X受體(the pregnane X receptor)

核受體PXR(the nuclear receptor PXR)，即NR1I2，已經報道可以由多種化合物和多種結構的異型生物質(xenobiotic)以及內生化合物激活。PXR控制基因表達的途徑涉及代謝這些化合物的轉運[103-104]。特別是，PXR已經證明可以直接調節細胞色素P4503A基因，也就是相Ⅰ(phaseⅠ)藥劑代謝基因，其產物主要負責所有藥劑中50%的氧化代謝。和PXR作為異型生物質的傳感器的功能一樣，到目前為止，所有的PXR配基都有其同源性拮抗劑。PXR介導貫葉金絲桃素(一種植物活性成分)對細胞色素P4503A的活性誘導作用，這一誘導作用和藥劑相互作用的臨床診斷有密切聯系。對于有些物質，這些相互作用是有生命危險的，甚至是致命的。已經報道，異黃酮及其混合物可以誘導PXR的轉錄活性。也有報道說：黃酮、芒柄花黃素、三奈酚和芹菜素沒有表現出PXR配基的激活作用[105]。因此，目前PXR對于PhC在人類健康作用的信號傳遞仍然不十分清晰。

3.6.2 雌激素相關受體(the estrogen related receptors)

雖然雌激素相關受體(ERR)家族的3個成員：ERRα(如 NR3B1)、ERRβ(如 NR3B2)和 ERRγ(如 NR3B3)并不結合雌激素，但是，它們具有與ERs重要的同源序列，特別是在DNA結合結構域(DBD)和配體結合結構域(LBD)位點。ERRα幾乎發現于所有的成年組織，最初認為它是一種脂肪酸氧化、線粒體生物合成和氧化磷酸化的控制因子[106]，但是研究表明，它可能對ERRα發揮ER傳遞信號調節因子的作用[107]。ERRβ是專門用于生殖的，發現它存在于胚外外胚層的細胞亞群中，主要是用來在胎盤發育早期制造平滑絨(毛)膜。在小鼠中，缺少ERRβ，滋養層干細胞發育受損，胎盤不能正常發育。ERRβ的合成是嚴格限制在產后的，在小鼠的肝臟、胃、骨骼肌、心臟和腎臟中只測定到很低的水平。人類ERRγ的轉錄在胎兒腦中水平很高，而在腎、肺和肝中則水平很低。在成年人的組織中，編碼ERRγ的基因廣泛表達，并可以在腦、肺、骨髓中測定到。盡管它們和ERs在LBD具有重要的同源性，但是，ERRs并不(或者非常弱)對E2做出應答。而相反地，ERs是作為一種配體激活性受體，和ERRs發揮共刺激激活作用[108]。E2識別的關鍵氨基酸殘基在ER和ERR家族中具有很強的保守性，說明ER和ERR配體(配基)可能具有結構相關性。計算機分析和哺乳動物雙雜交實驗表明，異黃酮(如5,7,45-三羥(基)異黃酮、大豆異黃酮和鷹嘴豆芽素A)以及單黃酮(one flavone) (如4,5,7-三羥基黃酮) 則很少和ERRγ配基(體)相關，但是它們可以作為ERRα和ERRβ活性的拮抗劑[109]。當PhC作用于ERs引起ERα或ERβ激活時，植物雌激素對ERRα的作用可以很容易觀察到，因此，植物雌激素的作用的確可以通過在女人的乳腺及骨骼中，當用抗雌激素試劑抑制ERs時，通過和ERRα相互配合發揮作用。

總之，飲食與健康的關系顯然是非常復雜的，食譜可能通過多條途徑起作用，單一化合物的功能鑒定也是非常難的，甚至實際上是不可能的。飲食和細胞信號傳遞之間的相互作用甚至更加復雜。但特別需要注意的是，在特殊食譜的消費(一般是指水果和蔬菜)和病變性疾病之間的聯系幾乎是毫無爭議地歸因于它們是否可以為機體提供的高水平抗氧化性化合物。所以最重要的是必需真正懂得這些來自不同食譜的化合物的作用機制。通過食品，可以為人們提供一個非常廣泛，具有抗氧化特性的食譜，但需要認識到：1)食品中的抗氧化成分會隨著消化、吸收和代謝而破壞和改變。2)這些化合物必需和很多其他化合物混合在一起起作用，這可能跟人們所預想的情況截然不同，而且它們起作用還需要細胞之間的相互作用，作用的水平也有多個層次，例如作用于酶，結合到質膜或者細胞核膜的受體上，是否有選擇性的配體或配體類似物等。3)另一個值得注意的問題是，同一個化合物可能在不同的介質中發揮的作用根本不同，相反，不同的化合物也可能起相似的作用。為了簡化這些復雜的問題，科學家試圖建立一個方法，就是將單一的飲食成分提取分離出來。4)“組學水平”和高通量的方法顯然可以提供一個有力的工具，以便進行系統研究，獲得人類復雜的營養和基因組之間的復雜關系。

進一步調查營養分子和細胞信號通路之間的互作是如何改善人體健康的問題是十分必要的，但是，要想真正弄清楚其復雜的相互作用，又離不開對每一種成分的分離、純化及其和健康的關系研究。事實上，中國陰陽平衡的飲食理論，以及關于食品屬性的經驗積累，為人們提供了一種新的分析方法和哲學，應用現代“組學”方法和中國的飲食以及中醫藥理論相結合，有可能在解決這些復雜問題中發揮巨大作用，迎來一個中國式食品科學-人本的食品科學時代。

3.7 植物非營養成分的氧化還原應激、防癌和抗癌機制

植物非營養成分的抗氧化應激，抗癌、防癌作用已經有大量報道，但是直接的證據并沒有多少。近年來，隨著科學技術的不斷進步，科學家已經不只停留在對其清除自由基或者簡單的抗氧化體外測試的水平上，而是聚焦在深入研究其抗氧化和抗癌作用的信號傳遞和生理機制。Loo[110]對這些進展進行了綜述，并總結了PhC的信號通路和生理作用機制，如圖12～14所示。

癌細胞的氧化應激是由于其產生過量的H2O2，從而過度激活絲裂原蛋白激酶信號途徑(MAPK)所造成的，其結果是激活氧化還原敏感性轉錄因子和應答基因，從而刺激并增強了癌細胞的生存能力。酚類化合物可以清除H2O2或抑制蛋白磷酸化，從而抑制細胞周期的改變和癌細胞的增殖。

圖12 過氧化氫(H2O2)在癌細胞增殖中的作用，以及酚類植物非營養成分的潛在影響Fig.12 Role of hydrogen peroxide (H2O2) in the proliferation of cancer cells and potential impact of phenolic phytochemicals

圖13 酚類植物非營養成分和異硫氰酸酯如何在誘導形成難以容忍量的反應性氧(ROS)時抑制癌細胞增殖的原理Fig.13 Inhibition mechanism of phenolic phytochemicals and isothiocyanates on the proliferation of cancer cells induced by intolerable amounts of reactive oxygen species (ROS)

圖14 癌癥發生作用是一個復雜的多步驟的過程Fig. 14 Complex multistep process of carcinogenesis

一個致癌物往往經過代謝作用活化為激活的致癌物，可能進一步產生最終的致癌物。而脫毒作用則可能發生在活化的致癌物或者致癌物的活化期間，從而導致致癌物的中和以及其后的消除。癌基因的激活和腫瘤抑制基因抑制作用的消除，導致腫瘤的形成和惡化。另一條誘導致癌作用的途徑包括MAPK信號途徑的激活以及核因子κB誘導激酶導致的κB激酶抑制因子的激活(IKK)。IKK磷酸化IκB導致NF-κB的釋放，激活相應的靶基因。AP-1，是一種由c-fos和c-jun組成的異源二聚體，和NF-κB共享很多靶基因。它也可以誘導基質金屬蛋白酶 (MMP)的表達，在癌癥發生和轉移中起關鍵性作用。化學保護性成分可以干擾前面所說的途徑中的任何一步，導致癌癥發生的抑制作用[111]。

4 植物非營養成分的相Ⅰ和相Ⅱ酶調節作用

Issaa等[111]應邀發表了一篇關鍵性綜述，對植物非營養成分的抗癌和抗炎癥作用進行了分析和評述，特別對植物非營養成分誘導相Ⅰ和相Ⅱ酶所產生的調節作用進行了綜述。

賓主共棲生物的代謝(外源的化合物進入機體)一般分為相Ⅰ和相Ⅱ代謝。該代謝主要發生在肝臟中。相Ⅰ代謝結果產生化合物的分解、改變現有的功能基團，或者引入新的功能基團等結構上的修飾和改良。相Ⅰ代謝涉及到加工，例如：水解、氧化、還原和脫氨基作用。賓主共棲生物本質上依賴于相I代謝，這些外來的化合物經過相I代謝，其結果可能會促進其生物活性，或者抑制其生物活性，或者代謝為另一種活性中間代謝物。相I代謝，主要是由一個細胞色素P450超家族(CYP450)的酶系來完成的。這些酶具有多種不同的豐度，底物特異性和誘導作用/抑制作用。相Ⅱ代謝則涉及糖的重新排布、硫酸化、乙酰化和甲基化。一系列的植物非營養成分都顯示出誘導或者抑制相Ⅰ或相Ⅱ代謝酶的作用[112]。化學致癌物可能通過激活相Ⅰ代謝，或通過相Ⅱ酶進行脫毒。因此，通過植物非營養成分調節相Ⅰ或相Ⅱ酶活性可能是其發揮保護作用或抗癌作用的一條重要途徑。例如，植物非營養成分所誘導的抑制癌基因激活或脫毒作用。4,5,7-三羥黃烷酮和氯化黃連素，來自柚子汁的植物非營養物質是已知的CYP3A4的抑制劑，在賓主共棲生物相Ⅰ酶所催化的代謝中占主導地位。辣椒素，是辣椒中所含的一種物質；鞣花酸，則是櫻桃中所含的物質，它們都在離體實驗中顯示出對Cyp2A2、3A1、2B2和2C6的抑制作用[113]。人參皂甙也顯示出具有誘導CYP3A4和CYP2C9的功能。姜黃素，作為姜黃的一種主要成分，有機硫化合物作為大蒜的一種成分，以及異硫氰酸酯作為十字花科蔬菜的一種多酚類成分(例如洋菜、青芥等)都具有誘導相Ⅱ酶的活性[114-117]。很多中草藥也是作用于CYP450酶，這可能也是其臨床應用的一個基礎。然而，這些化學成分之間的相互作用可能造成其有效作用的逐漸消弱。來自體內外的研究證明，St John’s氏麥芽汁也具有誘導系列CYP450酶，包括：3A4、2B6和2E1的作用[118]。一般來講，很有可能我們的飲食都具有誘導或者抑制肝臟CYP450酶的作用。或者可以說，人們的飲食其實也正是健康的維護者、監督者和教育者。也有研究表明，十字花科蔬菜吸收(卷心菜、花椰菜和菜花)對一些類型的癌癥，如肺、前列腺、結腸、甲狀腺、皮膚和膀胱癌有一定的抑制作用。甘藍的化學保護機制仍然在積極地調查之中，積累的證據表明，其生物學活性可能部分是由于產生相Ⅰ和相Ⅱ酶[119]。十字花科蔬菜含有硫代葡萄糖苷類次生代謝產物，也就是芥子油苷，沒有任何酶的調節活性，而甘藍，經過咀嚼后可以釋放一種酶(黑芥子硫苷酸酶)就可以水解硫代葡萄糖苷，從而釋放出有活性的化合物，如：蘿卜硫素和苯異硫氰酸酯。這些化合物可以很強地誘導相Ⅰ和相Ⅱ酶。事實上，異硫氰酸酯可能是另外一類抗氧化的植物非營養成份。它已經引起了人們的關注，因為它可以通過誘導相Ⅰ和相Ⅱ酶的脫毒作用，介導抗氧化活性。了解這些酶的誘導作用機制，關鍵是抗氧化應答元件(the antioxidant response element，ARE)，也就是已知的親電性物質反應元件(electrophile response element，EpRE)。這是一段短的DNA序列，存在于一些基因的啟動子中，包括相Ⅰ或相Ⅱ酶的基因。一些抗氧化和親電性激活作用于某些轉錄因子的抗氧化應答元件，從而激活其下游區域的基因轉錄。基于這些實驗數據，有人提出了一個酶的誘導假說[120-122]。按照這個假說，酶誘導劑(如異硫氰酸酯)可能首先激活一個蛋白信號的級聯放大，包括p38、蛋白激酶C(PKC)、細胞外信號調節蛋白激酶(extracellular signal-regulated protein kinase，ERK)、c-jun N-末端激酶(JNK)和磷酸肌醇-3-激酶(PI3K)。信號傳遞蛋白接著就會從束縛蛋白-KEAP1，亦即Kelch樣環氧氯丙烷相關蛋白-1(Kelch-like ECH-associated protein-1，Keapl)釋放，被稱為紅細胞派生核因子2 P45-相關因子(nuclear factor erythroid 2 p45-related factors，Nrf2)(偶爾也可能是Nrf1)。這種釋放顯示出更有利于前面提到的激酶對Nrf2的磷酸化作用。另一個選擇是，異硫氰酸酯可以直接與KEAP1相互作用，干擾其與Nrf2的作用。其他植物非營養成分，如姜黃素和咖啡酸苯乙酯(CAPE)已經證明可以降低Nrf2-KEAP1復合物的穩定性，從而導致Nrf2釋放到細胞質中。游離的Nrf2接著轉位到細胞核中，結合到與已知的所謂小Maf(禽肌恥骨孔纖維肉瘤)蛋白的ARE上，從而導致該ARE下游基因的上調轉錄。含有該ARE序列的基因就包括：γ-谷胱甘肽合成酶、GSH轉移酶、轉酮醇酶、單胺氧化酶, 醛酮還原酶和UDP-葡萄糖脫氫酶。異硫氰酸酯和其他植物非營養成分對相II解毒酶的誘導作用，在為機體提供化學保護，避免癌癥方面發揮有益功能。但是值得注意的是，一些相Ⅰ酶也可以受到同一種植物非營養成分的誘導，從而引起相Ⅱ酶的變化。相Ⅰ酶的這一誘導作用可能造成氧化應激或一系列致癌物的代謝活化作用。事實上，已經有體內實驗研究表明，重復劑量的異硫氰酸酯可以誘導CYP1A2、2B1和2B2[123]。相同的研究還證明，異硫氰酸酯可以顯著增強苯并(a)芘轉化為其致癌形式。另一方面，癌細胞系，包括：HepG2肝細胞瘤和HT-29人結腸癌細胞的實驗表明，異硫氰酸酯可以誘導DNA損傷，使其細胞周期進入休眠狀態和凋亡[124]。事實上，異硫氰酸酯對相I和相II兩者都有誘導作用，可見這兩種功能之間的卻可能具有相互作用。還不知道是否這種誘導作用具有細胞類型特異性或者具有時間和濃度上的依賴性。異硫氰酸酯抑制ROS的產生直接用于癌細胞的選擇性治療也已經有過嘗試。但是更多的研究仍然需要剖析這些植物非營養成分的整體治療效果。PhC對相Ⅰ和相Ⅱ酶的作用總結如圖15、16所示。

圖15 相Ⅰ和相Ⅱ酶的激活作用Fig.15 Activation of phase I and phase II enzymes

圖16 炎癥的信號途徑Fig.16 Signaling pathways of inflammation

酶誘導物(例如異硫氰酸酯)可以誘導DNA的氧化損傷作用和潛在的抑制或誘導惡性轉化作用。作為一種選擇，它們誘導蛋白質活化激酶級聯信號放大作用，如PI3K、PKC、ERK和JNK。這些激酶將磷酸化Nrf2，促使其從扣留它的蛋白KEAP1解脫出來。另一種選擇是，酶誘導物可以直接和KEAP1相互作用，并干擾KEAP1-Nrf2復合物的形成。游離的Nrf2接著就可以轉位到細胞核內，在那里和小MAF蛋白家族相互作用，結合到抗氧化應答元件(ARE)上。已經有報道證明，小MAF蛋白可能起轉錄抑制因子的作用，而且它們與Nrf2相互作用，解除抑制，允許靶基因的轉錄[111]。

炎癥的細胞信號傳遞途徑可以按機制分為花生四烯酸依賴途徑和非依賴途徑。15-羥化二十烷四烯酸(15-HETE) 和NSAID激活基因-1(NAG-1)的產物是一種抗炎癥的介導物。另一方面，5-HETE、12-HETE、前列腺E2 (PGE2)和氧化一氮(NO)是促所有炎癥的介導物。過氧化物酶體增殖物激活受體γ(proliferators activated receptor-γ，PPARγ)和核因子κB(NK-κB)激活促炎癥基因的表達[111]。

5 植物非營養成分、食品保健和中醫藥

5.1 Phc的治療作用越來越受人關注

圖17 在過敏和免疫性疾病方面公布的年度CAMFig.17 Yearly CAM publications related to allergy and immunology

Mainardi等[125]總結了植物非營養成分和維生素的免疫調節作用提出：互補的或者備選藥物(complementary and alternative medicine，CAMs)在世界范圍內已經有超過80%人群使用(圖17)，而且即使在美國，健康關懷系統中使用CAMs的人群也在迅速增加，至少超過70%，每年這方面花費在340億美元。而且，由于過敏和免疫失調在很多地區的不斷增加，CAM顯示出巨大的應用和發展空間。最近的研究揭示出：潛在的生物化學機制涉及多種維生素(A、D和E)的免疫調節作用和途徑。這些維生素作用于CD41細胞、TH1和TH2亞群的調節作用。其他研究還證明，草本中的化學成分，如白藜蘆醇、櫟精和木蘭醇可以作用于轉錄因子，如NF-κB、信號傳遞體以及轉錄激活因子/兩面神激酶(Janus kinase)途徑，其結果導致細胞因子和炎癥介質的調節和變化。在臨床上，已經有千百種疾病治療看好CAM的作用，如哮喘、過敏性鼻炎、遺傳性過敏性皮炎等。

圖18 CAM分類Fig.18 CAM classification

如圖18所示，在整個醫療系統中涉及的輔助醫療系統包括：針刺療法、印度草醫學、順勢療法、物理療法；操作療法：按摩療法、按摩；心理治療：生物反饋法、意念、想象指導、促進放松、深呼吸、催眠、瑜伽、泰拳、氣功、靈氣、祈禱。這些治療在不同的國家和地區自然存在和發展，如草藥、大劑量的維生素、以各種飲食為基礎的治療、民間醫學、復合治療、草藥、能量治療等[125]。

由于果蔬和中草藥的確對遺傳過敏性疾病具有重要的治療和預防作用，而且對于藥物篩選也提供了重要的治療性藥物篩選資源庫，所以CAM得到了過敏臨床治療的高度重視。

圖19 草藥及其潛在的作用機制Fig.19 Potential action mechanisms of medicinal herbs

如圖19所示，NF-κB在促進炎癥發生的級聯放大中起到了核心作用[125]。NF-κB系統的激活始于若干細胞受體，如TNF-α和TLR4。無活性的NF-κB與其抑制蛋白，IκB形成復合物，當細胞膜受體被激活后，IκB就會被磷酸化和泛素化。其結果是釋放出NF-κB，使其轉位到細胞核并結合到DNA上，從而促使促炎癥的蛋白轉錄和表達，這些蛋白包括：TNF-α、IL-1、MMP-9、IL-8、單核細胞化學吸引蛋白1(monocyte chemoattractant protein 1，MCP-1)、巨噬細胞炎癥蛋白1α(macrophage inflammatory protein 1α，MIP-1α)以及誘導NOS。JAK途徑起始于細胞因子與其受體的結合，特別是IFN-γ細胞因子。這些受體接下來就進行二聚體化，開啟STAT家族成員的“開關”。該家族在人類中有7個成員。這些成員在被激活后，即刻轉位到細胞核內，轉錄蛋白質，包括：IFNs、IL-2、IL-4和IL-12。有趣的是，STAT途徑中的一個控制因子就是細胞因子信號家族(cytokine signaling family，SOCS)的一個抑制因子。而且，SOCS3酶的表達可以增加變應原應答，從而導致更多TH2的分化[126-128]。一個確定的生物化學途徑就是JAK/STAT途徑，它誘導GATA家族的轉錄。STAT6的活化導致GATA-3的表達，接下來它再轉化原態CD41T細胞轉型為TH2亞型。GATA-3途徑的這些激活作用已經成功用于對SOCS的非依賴性途徑所產生的過敏紊亂和哮喘進行干預[129-130]。一種抗哮喘的草藥，ASHMI；表沒食子兒茶素沒食子酸酯(EGCG)則涉及到TRAD、TNF-α受體死亡結構域、TRAF、TNF-α受體相關因子、RelA(禽網狀內皮組織增殖病病毒癌基因同源A)、STAT(signal transducers and activators of transcription protein)和NOS(nitric oxide synthase)。

5.2 已經有越來越多的人從作物、果蔬和草藥中尋找Phc

黃芩屬植物，包含了大約350種植物，分布于歐洲、美國和東亞。其中有些種具有清熱、解毒作用，是傳統的中草藥(traditional Chinese medicine，TCM)。Shang等[131]綜述了黃芩的民族藥藥理學、生物活性和相關化合物的相互作用。已經有295種化合物得到分離與純化，其中主要是黃酮類和二萜烯類。發現這些化合物的確具有很好的藥用開發前景，如抗腫瘤、抗血管發生、護肝作用、抗氧化作用、抗痙攣、抗菌和抗病毒作用等。最近，單體的化合物或者活性組分已經得到藥物活性篩選，顯示出其極具藥用開發價值。

Gachet等[132]報道了紫薇科蘭花楹屬植物(Jacaranda)中12種生物活性成分，其中經過植物非營養成分調查的只有6種。苯醌類似乎是這一種屬的典型化合物。其中植物醒(JacaranoneI，1-羥基-4-氧代-2,5-環己二烯-1-醋酸甲酯)是最引人注目的，因為它具有抗腫瘤潛力。其他成分如石竹酸(oleanolic acid)被證明對損傷具有愈合作用，同時還具有抗利什曼原蟲的活性。毛地黃黃酮(luteolin)也被證明通過誘導原鞭毛體和無鞭毛體凋亡樣死亡而發揮抗利什曼原蟲的作用。

Hushmendy等[133]分離并篩選了多種植物化學非營養成分。研究表明，其中有很多對人類T細胞和小鼠B細胞具有顯著性抑制作用，他們推測這些植物非營養成分可以用于輔助治療自身免疫性疾病和移植病人。過去很多人一直以為提高免疫的植物化學成分中可以促進免疫的具有開發為佐劑的潛力，但是大量的研究發現恰恰是這些下調免疫的成分，同時具有抗腫瘤、減少癌癥風險的活性。所以這些下調免疫制劑作用的本質恰恰正是由于其降低了機體對感染的過頭的免疫敏感性。蘿卜硫素(sulforaphaneis)是椰菜和其他十字花科蔬菜的一種非營養成分，它具有抗腫瘤活性主要是因為它可以誘導相Ⅱ酶。莓類水果的提取物，如：純化的黃酮類化合物-櫟精(也稱為槲皮黃酮，quercetin)、茶葉中的表沒食子兒茶素沒食子酸酯(EGCG)都是很好抗癌、防癌的免疫抑制劑。姜黃色素(curcumin)是一種公認的健康保護型植物非營養成分，具有顯著的抗炎癥和抗腫瘤活性，同時也被證明具有調節基因表達的活性。為了排除這種抗氧化作用可能是由于VC或者VE的抗氧化作用引起的，Hushmendy等[133]進行了對比實驗，證明這兩種抗氧化維生素起的作用似乎是相反的，證明主要是植物非營養成分起抑制T細胞活化的作用。為了推測其作用機制，他們又研究了這些非營養素是否通過IL-2發揮作用。結果證明，這些植物非營養成分的確是，至少很可能正是通過降低IL-2的水平來抑制T-細胞分裂。除此以外，也有證據表明，這些細胞增殖的抑制作用可能還由于IL-2受體、γ-干擾素、NF-κB和NF-AT信號途徑的調控作用。

高粱屬是一種富含丹寧、石炭酸類、花青素、植物甾醇類和二十八烷醇等植物非營養成分的糧食作物。高粱屬的種子中具有比其他禾本科植物或水果更高的PhC含量。食用這些食品可能和食用水果和蔬菜一樣為我們提供健康保護作用。調查表明，食用高粱屬作物的食品和其他禾本科作物相比的確可以大大降低癌癥風險。其原因可能正是由于其含有較高的單寧類化合物，而這恰恰可以減少能量攝入，幫助避免過度肥胖。高粱屬作物糧食的動物實驗也表明可以減少其心臟病的發生率，由于心腦血管疾病已經成為世界范圍內的第一號殺手，所以有必要對高粱糧食在這方面的作用進行調查。Awika等[134]專門發表綜述文章，對高粱屬作物中所含植物非營養成分、有關的研究及其如何防御營養相關性疾病，包括癌癥、心腦血管疾病和肥胖病等進行了綜述。

Meléndez-Martí nez等[135]針對植物非營養成分進行了天然變種的選育，主要是滿足消費者對食品非營養成分的需求，選育出有利健康的高類胡蘿卜素、生育酚和酚類含量的西紅柿，而且這些成分是在成熟發育中合成的。

Zhou等[136]研究了飲食中的黃酮類對心腦血管疾病的預防和治療作用。他們針對飲食中黃酮類化合物可以減少心腦血管疾病的作用機制，對蜜橘黃素(nobiletin，氨基二甲基聚硅氧烷)，飲食中的聚甲氧基縮醛黃酮(polymethoxy flavonoid)等植物非營養成分，及其對脈管平滑肌細胞(VSMCs)增殖作用及其機制進行了研究。他們發現，信號調節激酶(signal-regulated kinases 1/2，ERK1/2)、c-Jun N-末端激酶(JNK)和p38有絲分裂原蛋白激酶(M A P K)都被激活。證明血管緊張素-Ⅱ(angiotensin Ⅱ)-誘導VSMCs增殖可以被川陳皮素(nobiletin)抑制。而對ERK1/2和p38 MAPK則無作用。川陳皮素還可以顯著抑制血管緊張素II誘導的JNK激活作用。吡唑蒽酮(SP600125)，一種JNK的抑制劑，可以降低血管緊張素Ⅱ所誘導的胸腺嘧啶的整合作用。蜜橘黃素也可以衰減血管緊張素Ⅱ誘導的細胞內Ca2+的動員和細胞間Ca2+流入。這些結果表明，蜜橘黃素的確有阻止血管緊張素Ⅱ誘導的VSMCs增殖作用，這部分歸因于VSMCs細胞Ca2+依賴性JNK的激活抑制作用。因此蜜橘黃素對JNK的抑制可能對心腦血管疾病發揮作用。

Ngueyema等[137]對廣泛分布在亞洲、非洲熱帶和亞熱帶的60多種葉下珠科(Bridelia)植物的非營養成分、生物活性及其作用機制進行了綜述。因為這些植物中含有豐富的沒食子兒茶素-表沒食子兒茶素、櫟精、楊梅酮糖苷、異黃酮等，并證明這些成分可以用于抗炎癥。例如，巴豆油在耳浮腫小鼠中表現出非常強的典型的抗炎癥作用；在佐劑誘導的炎癥模型大鼠中，經過口服可以表現出較強的抗炎癥作用，并有劑量依賴性(10、20、40mg/kg 或 80mg/kg)。

蛋白質微陣列技術使人們獲得了一種可以系統性測定phC和受體之間；蛋白和蛋白之間，DNA和蛋白之間；酶與底物之間相互作用的有力武器。Kim等[138]建立了一種新型EGF受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR tyrosine kinase inhibitor)作為蛋白質芯片系統，對植物非營養成分數據庫進行了篩選和分析。蛋白激酶的微陣列技術首先應用于酵母菌激酶活性研究[139]。緊接著，Shien等[140]用這一技術研究了EGFR激酶為靶點的抗癌藥物的篩選研究。證明EGFR激酶在PLC和PI3K途徑中具有重要作用。

Benherlal等[141]的離體實驗表明：長期處于氧應激的下細胞和組織會受到反應性氧的傷害，特別是可能會造成DNA的損傷，從而造成細胞的突變，甚至癌變。而幾種典型的植物非營養成分，如：沒食子酸、兒茶素、芹菜素、4,5,7-三羥黃烷酮、柚皮苷；和植物提取物，如俄羅斯丘依斯克大果沙棘、海南蒲桃、石榴具有重要的保護DNA免受反應性氧損傷的作用。

Fawole等[142]報道說，有7種南非藥用植物提取物，傳統上常常用來治療疼痛相關的疾病。研究表明，這些提取物的確具有抗炎癥和抗氧化活性。其主要成分有酚類、單寧酸、黃酮類和五倍子鞣質等成分。

Yadav等[143]研究了一年生或多年生豆科植物-望江南(Cassia occidentalisL.)的藥用價值。發現它具有抗細菌、抗真菌、抗糖尿病、抗炎癥、抗腫瘤、抗突變和保肝護肝作用。這些作用與其所含的化合物有關，這些化合物包括：蘆薈、大黃素、蒽醌、蒽酮、芹菜素、菜油甾醇、大黃酚、黃決明素、大黃酚、柯椏素、大黃酚、香葉木素等。

Yang等[144]研究了葡萄的抗氧化作用發現，氧化應激主要來源于人類和疾病，特別是慢性疾病作斗爭所產生的失衡。除內生的防御作用之外，來自水果和蔬菜飲食的酚類抗氧化化合物也在這個過程中發揮重要作用。先前，人們已經對具有抗氧化作用的維生素給予了高度關注，如抗壞血酸、生育酚、β-胡蘿卜素等。但是，近年來植物非營養成分，特別是酚類物質的抗氧化作用已經吸引了科學家的廣泛關注。葡萄可以提供很多酚類抗氧化物質，這些物質具有潛在的健康保護作用。Yang等[144]的研究還表明，存在于葡萄中的植物非營養成分具有重要的抗氧化和抗細胞增生作用，并證明其抗氧化作用和總酚類物質的含量有關，不同的葡萄品種的植物非營養成分不同，但是，其在體內的代謝情況如何則很少，因此需要進一步深入探討。

最近，Teel等[145]研究了植物非營養成分對細胞色素P450-相關酶活性的作用，結果表明，植物非營養成分：苯異硫氰酸苯甲酯、苯乙基異硫氰酸鹽、咖啡酸、綠原酸、地奧明、橙皮苷、阿魏酸、吲哚-3-甲醇和白藜蘆醇均可以抑制細胞色素P450的異構體。雖然溴氰菊酯(alkoxyresorufins)并不是細胞色素P450的特異性異構體的底物，但是，其異構體與脫烷烴，包括CYP1A1、CYP1A2、CYP2B1、CYP2C6和CYP2C11密切相關，存在于未誘導的大鼠細胞微體中。可見，植物非營養成分的各種代謝產物可能就是這些細胞色素連接酶的底物，因此通過激活或者脫毒來發揮作用。

Nabekuraa等[146]研究了迷迭香的非營養成分抑制癌癥細胞及其對藥物轉運P-蛋白的作用，指出餐飲中的植物非營養成分抗氧化和化學保護作用可以作為人類藥物轉運P-糖蛋白(MDR1，ABCB1)和多種藥物抗性蛋白1(MRP1，ABCC1)的底物抑制劑。Nabekuraa等[146]還調查了應用P-糖蛋白在人癌癥細胞KB-C2和MRP1基因-轉染KB/MRP細胞中進行過量表達情況，發現迷迭香植物的非營養成分，如鼠尾草酸、鼠尾草粉、迷迭香酸和熊果酸都是P-糖蛋白的底物。迷迭香植物的非營養成分，如鼠尾草酸、鼠尾草粉、迷迭香酸和熊果酸具有抑制P-糖蛋白的作用。這些化合物可能用于進一步研究食品和藥物之間的相互作用，從而發揮增強或者延長P-糖蛋白作為底物-藥物運載體的作用。

Liu[147]研究了谷物的非養成分及其抗氧化作用，結果表明：完整的谷物顆粒中不僅含有水果和蔬菜中引人注目的非營養成分，而且完整籽粒消費可以減少很多慢性病，如心腦血管疾病、Ⅱ型糖尿病、某些癌癥和疾病的死亡率。研究還表明，完整谷粒中所含的植物非營養成分高于以前的報道，主要是因為發現這些成分往往在谷粒中以結合狀態存在，例如，在玉米中85%，水稻中76%，燕麥中75% 都是以結合狀態存在。而且，完整的谷粒中還含有獨特的植物非營養成分，可以補充果蔬中這些成分的不足和缺陷。研究表明，這些非營養成分往往存在于谷物的糠和胚中，在全麥面粉中，糠和胚的含量占總酚類的83%，占總黃酮類的79%，玉米黃質的78%，葉黃素的51%，以及總β玉米黃質的42%。所以人們應該提倡完整的谷粒消費，可以幫助減少慢性病的得病率。

Barros等[148]對楊梅、李子和玫瑰等水果消費中營養和植物非營養成分與健康的關系進行了評價，分析了這些水果所含有的功能性成分，如酚類、維生素(抗壞血酸和生育酚)和類胡蘿卜素。結果表明，所有樣品都具有抗氧化作用。這些水果中含有生物活性物質和富營養成分(高的糖類含量，低脂肪，高不飽和脂肪酸，ω-3和ω-6的前體)。

Yang等[149]研究了葡萄提取物和非營養成分對Hepa1c1c7小鼠肝癌細胞相Ⅱ酶和醌還原酶(QR)的誘導作用。結果表明，Cabernet Franc紅葡萄酒顯示出最高的誘導QR活性和最小誘導劑量。槲皮素、5,7,45-三羥(基)異黃酮和白藜蘆醇表現出最強的QR誘導活性。葡萄提取物和部分植物非營養成分對Hepa1c1c7細胞的增殖抑制具有劑量依賴性。同時他們還對葡萄和一些植物非營養成分抗癌癥發生作用進行了評價。

Mcginley等[150]研究了土豆中的功能性成分對1-甲基-1-亞硝基脲誘導的乳腺癌小鼠的作用，證明土豆不僅是重要的能源食品，而且也具有健康保護性化學成分。因此他們提出：為了使土豆能夠更好地發揮作用，需要鑒定其中的健康保護性功能性成分；減少采后加工過程中這些生物活性成分的丟失；盡量減少對健康不利的化合物，如脂肪和丙烯酰胺的生成。

6 結 語

綜上所述，對植物非營養成分的研究結果證明：1)這些化學成分雖然不屬于真正意義上的營養成分，但是可以調節機體的各種生理、病理和免疫信號傳遞過程。2)在機體的各種組織中，特別是肝臟和胃腸道中，都存在復雜的受體系統，包括質膜受體和細胞核受體，Phc正是通過這些和這些受體相互作用發揮調節和信號傳導作用。3)植物非營養成分的作用主要是消除細胞氧化應激所帶來的損傷，同時也可以消除自發突變、清除細胞垃圾所產生的反應性氧。4)大量研究證明，機體在發揮體內外生命活動，特別是免疫活動的同時，往往會不可避免地造成免疫過頭現象，這可能也正是現代文明病的主要病因。所以幾乎所有Phc都表現出抑制炎癥，下調先天和獲得性免疫的功能。5)大多數癌癥都和過高的免疫狀態和細胞增殖有關，所以下調其中的任何一條信號途徑都有可能發揮防癌和抗癌作用。Phc不僅可以發揮保健和預防疾病的作用，同時也可以作為藥物，特別是抗癌藥物篩選庫。6)目前的研究結果證明，Phc主要通過：絲裂原-活化蛋白激酶(MAPK)、蛋白激酶C(PKC)、磷酸肌醇3激酶(PI3K)、Toll樣受體(TLRs)、異常環氧酶-2(COX-2)、活化因子蛋白-1(AP-1)、核因子κB(NF-κB)、孕甾烷X受體(the pregnane X receptor，PXR)和雌激素相關受體(ERR)家族等相互作用，從而發揮信號傳遞功能。其中，尤其是NF-κB與AP-1直接和炎癥、免疫調節和癌癥密切相關。細胞信號的級聯放大作用及不同信號途徑之間的交談和相互作用構成了一個非常復雜的調控網絡。這些研究成果值得我們食品科學界的高度重視，因為很多病，包括癌癥都是吃出來的，如何吃好，吃健康，吃出好心情是我們永恒的責任。

根據目前的研究成果，尚存在不少問題：1)這些研究大多數都是通過體外實驗作出的，即使有體內實驗也是使用動物模型。首先動物模型一般都是一種病理模型，而食品是用來防病的，不是用來治病的，所以用致病動物模型來研究食品的治療作用似乎不大符合食品科學研究的目標。而且，動物永遠不能代替人類，人類飲食也不僅僅是為了長肉，動物不會代替人的感受，也不能體現心情。事實上，不同的食物結構對不同的人會具有不同的作用和結果，所以 “人本的食品科學”才是我們食品科學的努力方向。2)食品是用來吃的，而不是注射或者通過打點滴來輸入，因此這些食物食入機體后要經過了一個非常復雜的過程，包括人們對其色香味的體驗，飽腹感的控制，消化和吸收，營養控制和食欲控制等復雜的過程。除基本營養：氨基酸、脂肪酸、葡萄糖、維生素、微量元素等可以直接被機體吸收(也需要各種蛋白和通道的輔助作用)，其他化合物，包括多糖、多肽、各種有機物，特別是Phc是如何發揮作用的則研究甚少，甚至至今幾乎沒有見到有關食品在胃腸道里是如好發揮作用的報道。作者認為，這恰恰是食品科學家最最應該研究的，因為食品必需通過食入胃腸道，和胃腸道中復雜的微生物、環境和各種各樣的受體相互作用才能行使功能，包括營養、生理調節、飽腹感控制、神經控制、代謝控制和免疫調節等功能，這是包括最原始的動物-腔腸動物都必須面對的最重要的生命活動。3)如此廣泛的受體系統，最終都是通過細胞信號傳遞和不同的基因表達來實現調節的。不同的信號途徑之間具有復雜的相互作用(亦即交談)，共同交織成一個定量調節網絡，這還僅僅是建立在細胞層次上，細胞所形成的這些信號還可以互相通過受體系統傳遞信號，包括內分泌系統、免疫系統、代謝控制系統，從而形成細胞之間復雜的通訊網絡，這是在細胞之間相互作用層次上的網絡，這些網絡和內分泌調控系統再交織在一起，形成內分泌網絡。內分泌網絡則進一步和神經系統一起形成機體的一個復雜的通訊網絡。而這一復雜網絡的基礎則是由食品基礎搭建起來的，最初和最終都必然受食品控制。只有不斷探索并弄清楚這些問題，才能夠真正實現健康和科學飲食。

雖然離這一目標還很遠，但是畢竟已經發現了Phc對很多細胞受體和信號傳遞、機體代謝調控、生理調節和免疫調節作用的分子過程，已經邁出了關鍵的一步，這一步定將為食品科學的基礎理論研究開辟更為廣闊的領域和空間。為了大眾健康，讓我們共同努力攻克食品科學難題，擁抱“人本化的食品科學”的春天！

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Signaling Pathways of Dietary Phytochemicals for Health

PANG Guang-chang，CHEN Qing-sen，HU Zhi-he，XIE Jun-bo
(Tianjin Key Laboratory of Food Biotechnology, College of Biotechnology and Food Science, Tianjin University of Commerce, Tianjin 300134, China)

R151.41

A

1002-6630(2010)19-0001-24

2010-08-03

國家自然科學基金項目(30871951)

龐廣昌(1956—)，男，教授，博士，主要從事食品生物技術和免疫信號通路研究。E-mail：pgc@tjcu.edu.cn