上海眼科“假藥”悖論

凌 馨

醫生們是選擇遵守法律,放棄那些行之有效的方法而讓患者無助,還是冒著違法的風險來繼續“標示外使用”,已然取舍兩難

9月23日,患者張軍(化名)離開上海市第一人民醫院(下稱市一院)眼科病房,出院返回老家。他和一批留守的病友終于接受了醫院擬定的協議,決定出院等待最終處理結果,并繼續接受藥物治療。

此前一天,22日21時許,上海市食品藥品監督管理局(下稱上海藥監局)發布消息,將上海市一院61名患者集體感染“眼內炎”事件定性為“假藥事件”。

上海藥監局稱,事件發生后,該局對涉嫌販賣、使用“假藥”的瑞安診所和上海市一院進行了立案調查。“經羅氏公司總部和上海藥品鑒定機構分別對查獲的四瓶藥品的包裝材料、說明書和產品品質進行鑒定,確定在市一院造成本次事件的、標示為羅氏公司生產的、批號為B6001B01的阿伐斯汀(Avastin)藥品為假藥。”

正是這個消息,促使原本堅決不同意出院的患者們,放棄了與醫院之間的對抗。此前,由于左眼視力尚未恢復到足以正常工作的0.4,張軍一直不愿出院。

9月6日和8日,共有兩批116名病人在上海市一院眼科接受了眼內注射Avastin治療,隨后幾十小時,部分患者發生不良反應。其中有61位患者出現眼部紅腫、視力模糊等局部反應癥狀。

此后,數十名出現不良反應的患者返回醫院,一方面接受治療,另一方面要“討說法”,相關部門介入調查。

患者“自行購買”針劑

這次罹患眼內炎,對張軍來說可謂飛來橫禍。

現已40多歲的張軍,半年多前查出左眼黃斑變性,原本0.5的視力降至0.1。在網上看到有人推薦Avastin治療眼疾后,張軍前往北京一家醫院,于4月接受了第一次注射。其后出于種種考慮,轉往上海市一院接受治療,分別于7月14日、8月11日接受了第二、第三次注射。經過前幾次注射,張軍的病情漸漸好轉,視力逐步提高,最后一次注射前,他的左眼視力已近0.4。

為張軍治療的,是上海市一院主持眼科工作的副主任孫曉東。

在接受注射前,張軍拿到了一份《Avastin玻璃體腔內注射需知》(下稱《需知》,當為“須知”——編者注)。《需知》介紹,Avastin為醫師推薦用藥,以往主要用于惡性腫瘤抗新生血管治療,現國內外研究發現其對于眼部新生血管性疾病有治療作用。但這種針劑“我國以及我院藥房尚未引進”,所以每次注射前由一名患者自行買藥,由當次注射病人共同平攤藥費(注:玻璃體內注射Avastin所需劑量較小,按照標準劑量分配,一支100mg/瓶的藥劑,可供80位病人使用,兩倍劑量注射亦可供40人使用),并特別強調“藥物并非醫院提供”。

《需知》的背面,則印著一份《玻璃體腔內Avastin注射流程表》。這份同樣以上海市一院眼科名義印刷的文件,要求患者在簽署術前知情同意書后(注:玻璃體腔內注射并非一般治療,而是手術),前往眼科門診119室,向“賣藥病人”支付藥費,以此換取“注射牌”。注射牌號碼與患者此前向醫生領取的預約號碼一致,“一定要憑預約號碼才能交費”,張軍對此印象深刻。

由于是“患者自行購買”,所有在上海市一院眼科接受注射的人,都沒能獲得Avastin的收費單據。“收錢的人有一張表,誰交了錢就畫一個勾。”至今沒有人知道,提前為大家支付藥費的“患者”究竟是誰。接受采訪的患者們,也從未看到過完整包裝的Avastin針劑。

但對于張軍來說,這種非同一般的買藥方式已經不陌生——在北京的那家醫院,他接受注射前,買藥、拿藥、“知情同意”的步驟,與上海市一院如出一轍。《財經》記者調查的其他患者,也有在上海其他醫院做過同類注射治療的,均遭遇類似的“自行購買藥品”待遇,患者也都不能正常拿到發票等證據。

召回復查的同時繼續注射

張軍準備在9月8日接受最后一次手術后,第二天返回老家。意外就在這一天發生了。

8日下午接受注射后,張軍在上海休息。當天傍晚,他的眼睛出現了充血、疼痛等癥狀。因為打過針后眼睛本來就會有點疼,他當時并未在意。到22時,張軍接到了醫院的電話,要求他返院復查。

接受檢查后,毫無準備的張軍在醫生要求下迅速辦理了住院手續。入院后才發現,與他癥狀類似的病人已經聚集于此。由于床位不足,張軍等人不得不先在眼科地下室“湊合”了一下,一些人第二天才搬進了病房。此時,整個眼科已經不再接收新的病人,關閉了所有手術室,并對病區進行全面消毒。

由于病情嚴重,張軍于11日接受了玻璃體手術。此時,他的視力已降回0.2以下。他通過網絡了解到,“眼內炎”極難治愈,嚴重的可能致盲。接受醫生建議“再打一針鞏固一下”的張軍后悔不迭。

《財經》記者目前了解到的最早一位報告不良反應患者,系7日12時接受首次復查。上海市一院眼科副主任醫師俞素琴檢查后發現,“反應很嚴重”,立即安排其接受靜脈滴注治療。

但當時無論是醫生還是患者本人,都沒有意識到事情的嚴重性,只是將其當成了偶發性的不良反應。吊水兩天后,這位患者在另一家醫院復查,被告知“眼球非常渾濁,看不到眼底”,建議他重返市一院住院治療。9日8時許,他致電上海市一院眼科服務臺,才得知出現了大規模的不良反應。

醫院在召回前一批患者復查的同時,仍然繼續為其他患者施行手術,讓部分患者耿耿于懷——返院“復查”的患者,直到8日13時15分,還見到大批要接受這一手術的患者在排隊交費。

“假藥”事件被定性的一周之前,市一院開始勸導患者出院。主要理由是,患者病情已經穩定,癥狀明顯緩解,可以出院慢慢治療。

所有出院患者或家屬都曾受到院方的單獨約談。市一院承諾,以后只要這些患者病情未痊愈,或是出現后遺癥等其他狀況,返院治療將給予“綠色通道”待遇,并免治療費。此外,醫院還將對患者給予一定金額的“一次性補助”。同時患者保留訴訟的權利。

《財經》記者不完全統計得知,市一院向每位患者提供的“補助”,根據患者的病情嚴重程度、恢復情況等,范圍在1000元至數萬元不等。

在22日晚上之前,這份事先約定不能向“第三方”透露的協議很難獲得患者們的認同。主要原因有三:協議中未能明確此事的性質,沒有交代造成不良反應的原因;醫院給予所謂的“一次性補助”,并非醫療事故中的“賠償”,沒有明確責任方;協議稱由政府部門認定后對患者予以賠償,究竟何時、怎樣賠償未見交代。

但在“假藥”定性出臺后,無論是視力有所恢復的張軍,還是目前仍然什么也看不見的病友,都開始接受“主要責任不在醫院”的說法。盡管對“假藥”如何流入醫院、販賣“假藥”的是誰、賠償究竟由誰承擔等一系列問題仍有不少疑慮,他們也不得不選擇回家等待通知。到了23日,還在住院的患者下降至個位數。

“真藥以假藥論處”?

《財經》記者從一位接近此事的衛生部門人士處獲悉,本次事件中的“假藥”,實際為“按假藥論處”,并不是冒充或所含成分不合規定的“假藥”。這位消息人士證實,真正導致116名接受注射的患者中有61名出現異常反應的原因,是針劑在運輸過程中保存不當,導致藥物變質。

記者向上海藥監局相關人士查詢,對方稱“此案已移交司法部門”。上海市公安部門的工作人員則稱對此事不知情。

可以查證的是,Avastin對貯藏要求極高,需在2℃-8℃溫度下保存,不可冷凍,不可搖晃,開封后保存時間不宜超過24小時。羅氏在“使用、處理與處置的特別說明”一項中還強調:因為產品不含有防腐劑,小瓶中所有剩余的藥品都要丟棄掉。作為注射用藥,在給藥前還應該檢查有無顆粒和變色。

《財經》記者還獲悉,上海市一院眼科使用的Avastin,一直都委托上海瑞安腫瘤中心一位港籍醫師代購,本次亦然。《衛生部辦公廳關于停止使用阿伐斯汀(Avastin)注射劑的通知》(衛發明電〔2010〕78號)(下稱《通知》)中,也確認B6001B01系Avastin在香港銷售的批號。

北京政法大學教授、衛生法學家卓小勤認為,Avastin療效中不含眼疾,是上海市一院此次事件中使用的藥品被認定為“假藥”的主要原因。

《藥品注冊管理辦法》第十二條規定:對已上市的藥品改變劑型、改變給藥途徑、增加新適應癥的藥品注冊需按照新藥申請的程序申報。卓小勤判斷,Avastin“是經國家藥監局注冊的用于治療癌癥的新藥,眼科醫師將抗癌藥品用于治療眼科疾病、將靜脈給藥改為眼內注射,依法應當按照新藥報國家藥監局審批注冊”,涉案藥品顯然未履行這一手續。

《藥品管理法》第四十八條中,適用“按假藥論處”的情況之一便是,所標明的適應癥或者功能主治超出規定范圍。

對于上海市一院眼科堅稱Avastin系“患者自行購買”,卓小勤說:“第一,醫院一般不使用病人拿來的藥,因為它風險非常大,如果藥品來源不明出了問題,醫院要負責,所以這本身就是一個很不正常的行為。第二,按法律規定,醫院只能用國家批準的藥品,即便有特殊情況病人自己拿藥來,也應該查驗藥品是否有國家法律規定的批號,醫院顯然沒有這么做。”他認為,相關責任人有“故意違法”之嫌。

更廣泛的“標示外使用”

但9月14日,中華醫學會眼科分會主任委員黎曉新教授稱,Avastin治療眼疾,在各國都處于大范圍的臨床研究狀態,“在中國,這種臨床對于患者的治療和研究,也是經過相關部門批準的。”

然而,上海市一院使用“患者自行購買”Avastin施行手術的做法,并不能用“臨床試驗”來解釋——正規的藥品臨床試驗,除了征得受試者同意外,還要安排一定比例的對照組進行比對,而且應該是免費的。既然市一院向患者“代收”了藥費,說明它并沒有經過臨床試驗審批。

進一步查證可以發現,并非臨床試驗而以Avastin治療黃斑病的,絕不止上海市一院一家——前述張軍等患者,在其他醫院接受手術時“買藥”程序類似,亦可佐證這一點。

上海市一院暴發大規模不良反應后一周,四川、湖北等省級行政單位衛生部門,于9月15日轉發《通知》,主要內容包括:所有醫療機構立即停用羅氏制藥公司在香港銷售的批號為B6001B01的Avastin;組織對Avastin的分類清查,進行登記封存,并于次日上報省級衛生部門;做好藥品不良反應監測,一經發現不良反應病例,全力救治,及時上報;加強監管,規范藥品適應癥和給藥途徑管理。

又過了一周,9月22日上午,北京市藥監局宣武分局接到《北京市藥品稽查辦公室關于查處假藥阿伐斯汀(Avastin)注射劑的函》,成立檢查小組負責專項檢查。當晚,上海藥監局也表態,“政府有關部門將對本市范圍內違法經營、使用該藥品的單位和責任人依法嚴肅查處。”

監管層的一系列嚴厲舉措,引起醫學界強烈反應。一位來自山東的周姓眼科醫生表示,倘若“標示外使用”被認定為“假藥”,臨床中多年來廣泛“標示外使用”的許多方法,都將面臨一種極為尷尬的境地。

周醫生介紹,在這些“標示外使用”的療法中,許多方法已經在業界形成一種約定俗成的慣例。“比如抗腫瘤化療藥物絲裂霉素、氟尿嘧啶(5-Fu)在一類很難治的青光眼手術中的使用,至今還沒有更好的替代方式。”

Avastin的情況正是如此。該藥最早由美國聯邦藥物管理局(FDA)許可,用于治療大腸癌。2005年經醫學家臨床試驗發現,由于其作用對象為抗血管內皮增生因子(VEGF),可中和黃斑部不正常的高濃度VEGF,從而抑制黃斑病惡化。艾格眼科醫院院長劉保松稱,目前國內通過此藥治療眼底病的至少也有10萬例次以上,正是因為療效顯著才很快推廣。

為什么不讓它“合法”?

Avastin相對廉價,也是其迅速推廣的原因之一。《財經》記者不完全統計,根據同批次注射的人員多少,每位患者每次在上海市一院注射的藥物費用,約在120元至180元之間,加上手術、檢查等各類經費,每次治療金額不足千元,不少人三針即愈。若用光動療法,該院報價高達16500元,且治療效果很難說好于Avastin。

同為羅氏出品的另一種黃斑病專用的眼科藥物Lucentis,價格也相對較高。在臺灣地區,注射一次Lucentis的藥價是2000美元(約合63820元臺幣),而注射一次Avastin的花費,僅在6000元至8000元臺幣之間,為Lucentis的十分之一。

羅氏為研制眼科藥用Lucentis,曾花費六年時間,終于在2006年獲批上市。此后的2007年10月,羅氏全資子公司基因泰克就發布聲明稱:到當年11月30日止,公司將不再允許經銷商向綜合藥房直接出售Avastin。因為基因泰克發現,很多藥房將Avastin簡單分包裝后,出售給眼科使用。

基因泰克特別指出藥物分裝風險,并強調Avastin沒有經過正式的眼科臨床試驗。公司發言人稱,“在我們看來,花另外六年再重新做Avastin的(眼科)研究,對急需治療的病人是沒有益處的。”

羅氏的決定對眼科醫生們來說無疑是個壞消息。因為Avastin在多種眼底病中,有“近乎神奇的療效”,且副作用較小。雖然羅氏沒有進行大規模臨床試驗,但《需知》中寫道:玻璃體內注射該藥,目前報道的不良反應發生率為0.01%至0.1%不等。而使用Lucentis,眼內炎的發生率還在1.1%。

新增適應癥困境

然而,無論Avastin在治療眼疾方面有多少優點,國內醫藥行業網站“丁香園”的創始人、醫學博士李天天指出,在國內,未經藥廠臨床試驗而大規模用于治療,就屬違法行為。能夠申請臨床試驗擴大適應癥資格的,只有獲準合法生產此藥的制造商。這也正是眾多“標示外用藥”長年處于模糊地帶的主要原因。

前述周姓眼科醫生指出,如果取消“標示外使用”,醫生目前的臨床實踐將受到巨大的沖擊。“在這種情況下,今后醫生們是選擇遵守法律,放棄這些行之有效的方法而讓患者無助,還是冒著違法的風險來繼續‘標示外使用,已然成為一種取舍兩難的糾結。”

周醫生認為:“標示外使用”本身并非錯誤,也絕對不應該一禁了之,而是應該主動、合理地規范引導,使“標示外使用”以最小的風險來創造最大的收益。比如,對于一種藥物的“標示外使用”,應該先在一定的范圍內進行嚴格且自愿的臨床試驗,在權威的專業機構對試驗結果進行科學的評估后,相關醫政部門要進行法律意義上的表態,以決定是否允許這種“標示外使用”繼續進行,或者可以推廣使用,或者是要對這種“標示外使用”施行某種準入限制以規范之。

事實上,在美國,FDA對上市后藥品的使用態度就相對寬松,并不要求醫生必須在審批的適應癥內用藥。

不過,在周醫生看來,解決“標示外使用”的最佳途徑還是修改說明書標示,使那些有效、可靠、副作用可接受的“標示外使用”變成“標示內使用”。畢竟,長期游走在灰色地帶,缺乏法律明文規定,逃避藥監部門監督,正是藥品“標示外使用”最大的法律漏洞和安全隱患——地下通道,或許會讓Avastin之類對運輸和儲藏條件要求較高的藥品,更容易出現與本次事故類似的問題。

李天天介紹了一項“標示外轉標示內”使用的成功案例——原本針對心腦血管疾病研制的“偉哥”,申請新增治療陽痿的專利,并在全球大獲成功。

令人遺憾的是,由于制造商的堅持(不愿花錢檢驗、推廣這類藥物的另類效用),Avastin很難復制“偉哥”的歷史。在這種尷尬的局面之下,美國國家衛生研究院下屬的眼科研究所于2008年2月決定,就上述兩種藥物(Avastin和Lucentis)對黃斑病的作用進行平行對照臨床研究。當時預計,此項研究的結果將于2年至3年后獲得。到目前為止,暫未由公開渠道看到研究結論。

黎曉新則介紹,大約一個月后,國際眼科學界會出臺一份基于循證醫學的Avastin研究報告,其中將包括藥物使用的合理性、明確適應癥等。

而在國內,已經上市的老藥要增補新用途,其審批過程、花費與新藥幾乎相同,又令其變得更為艱難。

本刊記者楊海鵬對本文亦有貢獻