阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征與冠心病研究進展

蘇平　馮玉寶

[摘要] 阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征與冠狀動脈粥樣硬化性心臟病有著密切的聯系，探討OSAHS與CHD的關系及臨床意義。進一步研究其內在的聯系及一系列生化改變，及其主要發病機制，發現OSAHS可能是導致冠心病的一個重要的獨立危險因素。為冠心病的預防和治療提供理論依據。

[關鍵詞] 阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征；冠狀動脈粥樣硬化性心臟病

[中圖分類號] R766 [文獻標識碼] A [文章編號] 2095-0616（2015）01-55-06

[Abstract] Obstructive sleep apnea hypopnea syndrome and coronary atherosclerotic heart disease was closely linked，to investigate the relationship and clinical significance between OSAHS and CHD.Intrinsically linked，a series of biochemical changes and its main pathogenesis was further researched，OSAHS becoming an important independent risk factor for coronary heart disease was found.Provide a theoretical basis for the prevention and treatment of coronary heart disease.

[Key words] Obstructive sleep apnea syndrome；Coronary atherosclerotic heart disease

近幾年以來，隨著人們對睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（OSAHS）逐步認識及深入研究，學者們已經意識到睡眠呼吸暫停低通氣綜合征是一種常見的危害人們健康的疾患，與冠狀動脈粥樣硬化的形成相關。而且OSAHS發病近年來呈上升趨勢。阻塞型睡眠呼吸暫停低通氣綜合征可能是冠狀動脈粥樣硬化的危險因素，下面就睡眠呼吸暫停低通氣綜合征與冠狀動脈粥樣硬化性心臟病相關性做如下綜述。

1 流行病學

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病與睡眠呼吸暫停低通氣綜合征關系密切。OSAHS雖然是臨床上常見病，但是因為測定法及定義不完全一致，OSAHS的發病率和患病率也不相同。國外流行病學資料顯示，OSAHS是一種危險性大，發病率高的疾病。在成人中，男性OSAHS的患病率為22%，女性則為8%，在歐美等國家的研究[1]顯示，5個成年人中，大約有1人患有OSAHS，15個成年人中有1人患中到重度OSAHS，且隨著年齡增加，OSAHS的發病率也逐漸增加。肥胖和男性是OSAHS的比較明確的危險因素。40～60歲為發病高峰年齡，國外研究表明，OSAHS患者中冠心病的發病率約為20%～30%，主要發生在那些中重度OSAHS患者中，睡眠呼吸暫停低通氣指數（AHI）≥30者，冠心病發病率明顯增加。如果OSAHS患者未及時早期干預治療，病死率顯著增高。Peker Y等對打鼾者研究發現數據，308名打鼾人員中，有105名患有OSAHS，其中有17名患有冠心病，占患有OSAHS者中的16.13%，而打鼾沒有達到患有OSAHS的202名中，只有11名患冠心病，占其中的5.16%。林柚芳等[2]研究發現，冠心病患者314例中，所有患者經多導睡眠儀（PSG）夜間檢測，其中有70確定定存在患有OSAHS，占其中22.29%。

2 OSAHS患者與CHD二者共同的危險因素

2.1 肥胖

肥胖是冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的一個較明確的危險因素，體重指數為判斷肥胖的重要指標，體重指數≥28kg/m2為肥胖，有報道顯示，體重指數每增加1kg/m2，冠狀動脈粥樣硬化性心臟病發生危險增加12%。而肥胖者更容易發生OSAHS，其可能的機制為：肥胖者上呼吸道周圍有大量脂肪軟組織浸潤，造成上呼吸道相對狹窄，以及上呼吸道周圍脂肪組織的物理擠壓作用，均可導致上氣道的相對狹窄。肥胖者體重大，相對組織需氧量增加，而肺功能沒有相應增加，反而由于胸壁脂肪組織，物理厚度增加，胸廓運動幅度降低，造成肺順應性下降，加重了呼吸功能負荷。

2.2 代謝綜合征

代謝綜合征又名X綜合征，是一組病因復雜的代謝紊亂的癥候群，是導致心腦血管，糖尿病的危險因素，而阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征與冠心病關系密切，Wilcox等[3]研究認為，代謝綜合征與OSAHS可能共同存在，它們總具有相同的代謝功能紊亂，如高脂血癥，肥胖等。甚至把它們組成“Z”綜合征。而Vgontzasd等[4]認為阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征是代謝綜合征的一部分，他們研究認為阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征患者均有不同程度代謝功能紊亂。Coughlin等[5]對代謝綜合征的發病情況以及OSAHS患者進行研究，認為代謝綜合征與OSAHS都是心腦血管疾病的危險因素，而且二者獨立相關。

2.3 吸煙

吸煙是冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的獨立危險因素已較明確，而且吸煙年齡越長，吸煙數量越多，患冠心病的機率越高。有資料[6]表明，45%的冠心病患者有吸煙史，而在普通人群中，吸煙所占比例約為15%，而戒煙后冠心病的預后較那些繼續吸煙者好，出現并發癥的機率明顯減少。同樣吸煙與OSAHS關系密切，吸煙者患OSAHS機率明顯增加，可能與吸煙對呼吸道損害有關，長期吸煙造成對咽喉部慢性刺激，炎性增生和水腫，均能加重上呼吸道阻力，加重睡眠呼吸暫停。

2.4 高脂血癥

臨床試驗證實，高膽固醇及高甘油三酯為冠心病的危險因素，尤其是低密度脂蛋白升高。高脂血癥也是OSAHS的危險因素，飲食習慣改變，高脂肪飲食以及運動量減少均會導致OSAHS的發生。

3 OSAHS與CHD二者共同的多種炎癥因子及生化指標改變

多種炎性因子的改變，大量臨床資料[7]顯示，OSAHS患者與冠狀動脈粥樣硬化性心臟病患者血清檢測結果[8]發現，其多種炎癥因子兩者均升高，冠心病患者冠脈粥樣斑塊不穩定及破裂，誘發炎癥反應，C反應蛋白升高。而OSAHS患者反復夜間呼吸暫停、缺氧、二氧化碳潴留，經一系列反應也會導致C反應蛋白升高。C反應蛋白升高已經被確認為心血管疾病，尤其是冠心病的危險預測因子。同樣道理，OSAHS與CHD患者白細胞介素6等炎癥因子相應升高，白細胞介素6經研究發現，也是導致冠狀動脈粥樣硬化的主要炎性因子，這些炎癥因子通過不同途徑會加速或導致冠狀動脈粥樣硬化的發生，目前也被很多學者[9]廣泛關注。在二者共同性研究發現，OSAHS與CHD患者兩者抗炎因子，如肥大細胞和單核細胞產生的抗炎因子相對減少，如白細胞介素10等抗炎因子監測兩者均較對照組下降。近年來大量研究發現，OSAHS與CHD患者其生化檢測指標如血脂分析研究結果[10]顯示，兩者與正常對照比較，其血黏度，血膽固醇，低密度脂蛋白均較正常對照組升高。

4 發病機制

目前盡管對OSAHS的研究逐漸深入，但OSAHS發病的確切機制尚不完全清楚，在國內國際的很多研究[11]發現，咽喉部解剖結構的異常，咽喉部管腔面積減少，由于肥胖，后舌部增大，腫大的扁桃體壓迫等各種原因，遺傳等因素使患者上呼吸道管腔面積減少，氣道阻力增加，影響上呼吸道通暢，一些患者舌后墜，咽喉部狹窄呼氣時氣道壓力增加，而吸氣時胸腔負壓相對增大，有時造成上呼吸道短時閉塞，從而導致呼吸暫停，進而引起機體缺氧合二氧化碳潴留，機體反應導致反復覺醒從而引起一系列內分泌神經反應，交感神經活性明顯增加，兒茶酚胺升高，血壓增高，左心室的后負荷增加，心臟輸血量減少，從而冠狀動脈血流量減少，血管內皮損傷，脂質沉積在內膜下，血管內微血栓形成，從而使冠脈狹窄。血管內皮生長因子分泌增加，內皮素水平升高，一氧化氮水平降低[12]，引起冠狀動脈痙攣，冠狀動脈粥樣硬化斑塊破壞，導致組織器官損害OSAHS導致慢性缺氧，代償性血紅蛋白增加，血黏滯度增加，血小板聚集和粘附功能增大，進而在受損的內皮細胞及粥樣斑塊上形成栓子。OSAHS患者反復出現低氧血癥，高碳酸血癥，造成心肌缺血損傷，多種促炎癥因子[13]水平升高，損傷引起炎癥介質，如C反應蛋白（CRP）升高，其中CRP為心血管疾病，尤其是冠狀動脈粥樣硬化危險的預測因子，白介素6等水平增加，白細胞介素6是一種多基因，多效應的細胞因子，是導致冠狀動脈粥樣硬化的重要前炎癥介質，進一步促進冠脈粥樣斑塊的發展和形成，增加冠心病的發病率。OSAHS患者肥胖，存在代謝綜合征，進而加速動脈硬化，OSAHS存在胰島素抵抗，血糖水平偏高，血甘油三酯偏高，這些物質均可導致冠狀動脈粥樣硬化加速，導致冠心病的發生。

研究發現OSAHS與冠狀動脈粥樣硬化，甚至心腦血管疾病有密切聯系，臨床研究其內在的聯系，并且進一步研究其發病機制，OSAHS是影響CHD發生以及預后的一個重要因素。可能的機制是：（1）OSAHS患者存在的呼吸暫停并伴隨著動脈血氧飽和度的下降，導致交感系統的過度激活[9]，由此帶來心動過速以及一過性血壓升高，并引起血流動力學改變，另外交感系統過度激活還能增加血小板的活化和聚集能力。（2）OSAHS患者反復低氧血癥可導致內皮功能損害，引起動脈粥樣硬化，Duchna等[10]研究血壓正常的OSAHS患者肱動脈內皮功能受損情況，發現OSAHS患者對緩激肽介導的血管擴張反映明顯低與對照組。睡眠呼吸暫停可明顯提高血循環中黏附分子水平（如細胞間黏附分子-1，血管細胞黏附分子-1），這些炎癥分子均是動脈粥樣硬化形成的炎性介質。（3）OSAHS患者睡眠中反復存在缺氧-再氧合過程可以產生氧化應激，導致脂質過氧化反應、內皮功能受損[14]、白細胞介素-6等炎性標記物含量增加，這些都可以加重動脈粥樣硬化進程，增加心血管病事件。（4）高膽固醇血癥和脂質過氧化反應代謝紊亂，新近研究表明[15]，肝臟為外源性和內源性脂代謝途徑的主要途徑和調節中心，慢性間歇性缺氧是肝臟損傷及影響脂肪代謝的重要因素，其作用機制可能為間歇性缺氧，促進肝糖原在肝細胞沉淀，出現糖和脂類代謝紊亂[16]，出現高脂血癥。

5 臨床意義

冠心病的病理基礎是冠狀動脈粥樣硬化，冠狀動脈粥樣硬化是一個慢性過程，在整個過程中，慢性炎性反應在動脈粥樣硬化中起到重要作用，并貫穿于其中[17]。目前研究發現，OSAHS不僅是一種由主要表現為呼吸系統引起的疾病，其臨床病理變化復雜，而其可以引起多個系統器官損害。OSAHS可通過多個病理過程導致動脈粥樣硬化發生，并逐漸形成冠狀動脈粥樣硬化性心臟病。OSAHS與冠狀動脈粥樣硬化有許多共同的危險因素。

因目前研究發現OSAHS與冠狀動脈粥樣硬化，甚至心腦血管疾病有密切聯系，臨床研究其內在的聯系，并且進一步研究其發病機制，和其導致的代謝產物和血液生化的改變，進一步為預防OSAHS提供理論依據，在早期進行干預，預防冠心病的發展，及早去除冠狀動脈粥樣硬化危險因素，具有很大臨床意義。

6 治療

治療包括阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征合并冠心病的治療及針對OSAHS的治療。尤其是OSAHS的治療，能進一步減少冠心病的發生，下面將有關OSAHS的治療進行敘述。

6.1 減肥治療

如前所述，肥胖為OSAHS發生的重要危險因素，肥胖者咽喉部脂肪較多，脂質在咽部黏膜下過度沉積，導致上呼吸道相對狹窄，氣流阻力增加，發生發展為OSAHS，所以控制體重減肥為有效預防OSAHS發生的重要方法，減肥最主要為飲食控制，體育鍛煉，上述控制不理想或不能堅持時，可適當口服減肥藥物。

6.2 無創呼吸機輔助呼吸

研究發現[17-23]，咽喉部解剖結構的異常，咽喉部管腔面積減少，肥胖，后舌部增大，腫大的扁桃體壓迫等各種原因，遺傳等因素使患者上呼吸道管腔面積減少，氣道阻力增加，影響上呼吸道通暢，一些患者舌后墜，咽喉部狹窄呼氣時氣道壓力增加，而吸氣時胸腔負壓相對增大，有時造成上呼吸道短時閉塞，從而導致呼吸暫停，導致OSAHS的發生，治療上解除上呼吸道狹窄，氣道正壓通氣可有效擴張上呼吸道狹窄，緩解缺氧及二氧化碳潴留，從而抑制交感及內分泌反應[24]，達到治療OSAHS的目的。

6.3 外科手術治療

針對OSAHS患者存在咽喉部狹窄而開展的腭咽弓成形術[34]，正頜，下頜前徙術在一定程度上緩解上呼吸道狹窄，進來開展射頻消融術在全麻下通過射頻電化學能量轉換，達到消融咽部組織，擴張上氣道的作用。

6.4 口腔矯正器

該方法為患者減肥不理想，且不愿行手術及呼吸機治療的患者的替代治療方法，口腔矯正器有下頜前移器，舌牽引器以及矯腭作用器。其主要目的是通過物理作用，擴張上呼吸道，向前推拉下頜，增加咽部通氣，減少阻力。其工作原理主要為，患者佩戴口腔矯治器使下頜的位置前移，前移的下頜帶動阻塞的軟體病灶組織同時前移，使原來阻塞的呼吸通道變得暢通，這樣睡眠時自然就不會打鼾了。佩戴口腔矯治器對下頜肌肉進行了拉伸的鍛煉，提高了這部分肌肉的韌性，使患者可以自主打開呼吸通道，止鼾得以實現。鼻腔輔助治療器可以改善鼻腔呼吸不暢癥狀，確保治療效果。因為大部分打鼾患者首先是鼻腔呼吸不通暢，張嘴呼吸造成睡眠打鼾，鼻腔輔助治療器通過物理回彈對鼻腔穴位刺激點進行有效刺激，達到激活三叉神經末稍、收縮毛細血管、減小直至消除鼻腔中的鼾癥病灶達到暢通呼吸的作用。

6.5 射頻消融術

可縮小上呼吸道周圍組織體積，消融效果取決于射頻能量作用強度和能量傳遞時間。其優點主要在于微創，術后恢復時間短、反應輕、手術費用低等優點，因而在耳鼻咽喉頭頸外科得到廣泛的應用。在OSAHS外科技術中，射頻消融術可以針對上氣道的不同部位進行一次或重復性序貫治療，包括鼻甲減容術、軟腭減容術、扁桃體切除術、舌根減容術等。目前，上氣道的射頻消融術通常做為其他技術的輔助手段，常常聯合其他外科技術。

6.6 病因治療

針對OSAHS患者發病原因主要為上呼吸道相對狹窄引起，目前臨床上主要開展的各種手術[25-31]，其主要目的解除上呼吸道狹窄.

6.7 體位療法

OSAHS患者臥位方式不同，其缺氧嚴重程度及呼吸暫停次數明顯不同，目前認為引起上述變化主要原因為臥位姿勢不同，引起上呼吸道阻塞程度不同，仰臥睡眠引起呼吸道狹窄較側臥時重，針對體位不同OSAHS患者嚴重程度不同，OSAHS患者盡可能采用側臥位，目前設計的幾種臥具可使患者睡眠是盡可能采用左右側臥位。

患者如出現典型心絞痛病史，并經心電圖檢查以及運動心電圖檢測，或者有創檢查冠狀動脈造影確診為冠心病，應該積極治療，下面就冠心病的治療進行敘述。（1）確定和治療誘發因素：如貧血、未控制的高血壓、糖尿病、甲狀腺功能亢進等，未控制的充血性心力衰竭及伴隨存在的心臟瓣膜病。（2）控制冠心病的易患因素：冠心病的易患因素包括年齡、性別、家族史、個體類型、吸煙、高血壓、高脂血癥、糖尿病、肥胖和運動量減少、長期大量飲酒、不良的飲食習慣等。排除不可控制的前四項，控制易患因素，主要包括戒煙、控制血壓、降血脂、降血糖、控制體重、適量運動、減少飲酒量、低鹽低脂飲食等。（3）合理藥物規律治療：急性發作時可舌下含服硝酸甘油緩解癥狀；發作間期，抗血小板/抗凝、腎素-血管緊張素-醛固酮系統抑制劑、β受體阻滯劑等藥物的聯合應用，其中，對于已患心肌梗死、急性冠脈綜合征或左室功能障礙的患者，應開始并長期堅持服用β受體阻滯劑，二者均可獲益。同時，應用他汀類藥物具有的獨立于降脂的多重作用，有穩定冠脈斑塊，抗炎等多重作用。據近年的報道[32]，接種流感疫苗（AHA/ACC認為心血管疾病患者是流感的高危人群）已出現在國際通用的推薦方案中。（4）冠心病患者的治療：如心絞痛、心肌梗死、心律失常、心力衰竭等癥狀反復發作經藥物不能控制者，非創傷性檢查示患者屬高危人群，職業或生活方式需積極處理的患者，可考慮行冠狀動脈造影，了解血管病變情況，必要時行冠狀動脈內球囊擴張成形術及冠狀動脈內支架術，這種微創介入治療可明顯改善患者的生活質量，降低心臟嚴重不良事件的發生率，嚴重者可行冠狀動脈旁路移植術，術后長期服用抗凝/抗血小板聚集的藥物以鞏固手術的效果，預防血管及支架再狹窄。

現代醫學認為，冠心病是體內外多因素共同作用的結果，在體內存在炎癥免疫、內分泌及代謝等多種障礙[33]，稱之為免疫、內分泌、代謝性心血管病綜合征更為確切。對于已經明確的可控危險因素，應積極給予有效的預防和控制，相信隨著更多更新的危險因素和發病機理被不斷發現，冠心病的本質將會進一步被揭示，對冠心病的預防和治療工作將進入新的階段。

綜上所述，OSAHS發病率高，為冠狀動脈粥樣硬化的可控危險因素。而OSAHS可引起高血壓血液血流動力學改變、高凝狀態、動脈粥樣硬化、內皮損傷等[34-35]，是OSAHS引起冠狀動脈粥樣硬化的主要機制。近年來，隨著睡眠醫學的發展越來越多的學者開始認識到睡眠呼吸障礙尤其是OSAHS在心血管疾病的形成方面的重要作用，而且多導睡眠儀（PSG）作為診斷OSAHS的金標準正在臨床醫學中逐漸認識和普及。臨床上，對于胖胖、高血壓、打鼾并白天嗜睡者、甚至動脈粥樣硬化者，均應行多導睡眠檢測[36]，以及早糾正OSAHS，防止冠狀動脈粥樣硬化的發生發展。阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征與冠心病關系密切，阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征是冠狀動脈粥樣硬化的危險因素。OSAHS患者所出現的脂質代謝異常，高脂血癥以及高粘滯血癥均與冠心病相關。進一步為預防CHD提供理論依據，在早期進行干預，預防冠心病的發展，及早去除冠狀動脈粥樣硬化危險因素，具有很大臨床意義。

7 展望

隨著睡眠醫學近年來的迅速發展以及目前對睡眠呼吸暫停低通氣綜合征廣泛而深入的研究，相信在不久的將來，OSAHS確切的發病機制會逐漸明確。在OSAHS預防及治療方面也會有更進一步的提高，OSAHS作為介于呼吸系統病學和心血管病學之間的邊緣科學會逐漸受到科學以及醫學界的廣泛關注。OSAHS最終可能會明確的列入冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的高危風險因素之中，為我們控制及治療OSAHS及CHD提供理論依據，并進一步研究明確其分子作用機制。

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（收稿日期：2014-10-20）