新生兒缺氧缺血性腦病研究現狀及進展

鄭少茹

[摘要] 新生兒缺氧缺血性腦病被視為是導致新生兒神經發育異常甚至是死亡的主要原因，部分存活患兒多會出現神經系統缺陷。本文主要圍繞該病的分類與病理改變、發病機制以及MRI核磁共振研究進展三個方面進行了綜述。

[關鍵詞] 新生兒；缺氧缺血性腦病；研究現狀；進展

[中圖分類號] R722.1 [文獻標識碼] A [文章編號] 2095-0616（2015）01-72-03

[Abstract] Neonatal hypoxic-ischemic encephalopathy was seen as leading to neonatal neurological abnormalities or even a cause of death， some surviving children and more appeared nervous system defects. This paper mainly focused and reviewed on three aspects， including classification and pathology， pathogenesis， and MRI magnetic resonance study progress.

[Key words] Newborn； Hypoxic-ischemic encephalopathy； Research status； Progress

新生兒缺氧缺血性腦病屬腦損傷疾病，主要見于活產足月兒，發病率約為1‰～2‰，存活患兒中約有20%～30%存在永久性的神經系統缺陷[1-2]。當前，隨著影像學技術的發展，CT、超聲以及MRI技術廣泛應用，尤其是MRI技術因其本身具有的高敏感性特點，在該病的診斷與遠期預后預測中發揮著至關重要作用[3]，現將具體內容綜述如下。

1 疾病類型與病理改變

1.1 疾病類型

新生兒缺氧缺血性腦病類型的劃分多以圍產期窒息的特點與性質決定，圍產期窒息可分為部分性或慢性窒息、全面性或急性窒息，一般而言，后者多與圍產期出現的嚴重性不良事件有關，如子宮破裂、臍帶脫垂、呼吸心跳驟停、重度心動過緩、休克等，從而出現完全腦血流阻斷事件，會使能量代謝需求較高的腦結構（如海馬、基底節與丘腦、外側膝狀核，中心皮層等）受到累及；前者多與圍產期出現的輕度不良事件有關，如貧血、低血容量、心動過緩等，使腦血流減少，但未見血流完全阻斷。腦血流一經減少，代償機制便會啟動，促使血液重新分配，減少腦半球血流，以維持代謝需求大部位的血供，故而丘腦、基底節、小腦、腦干不會累及，腦皮層尤其是分水嶺區皮層會因血流量減少而受損，且受損程度與腦血流減少時間緊密相關，可累及同一新生兒，將其分為三個類型，即：彌漫性損傷、局灶皮層及損傷、基底節丘腦與中心皮層損傷[4-6]。

1.2 病理改變

常見的病理改變主要包括如下幾個方面：基底節壞死、大腦皮質層狀壞死、小腦損傷以及腦干壞死等選擇性神經元壞死，基底節大理石樣變、腦室周圍白質軟化與多灶性（或局灶性）腦梗死、矢狀旁區腦損傷。

2 發病機制

當前，該病的發病機制尚未明確，故而學者們近年來加大了對該病發病機制的研究力度，且認為主要與如下因素有關。

2.1 二次損傷

該病有原發與繼發之分，原發包含兩方面，首先為能量衰竭，腦組織為代謝器官且較為旺盛，耗氧量約為全部器官的50%左右，由于其本身不具備能量儲存功能，多依賴于葡萄糖持續有氧代謝，代謝過程中，每個分子葡萄糖產能約為無氧酵解時的19倍[7]。當長期處于缺氧狀態時，無氧酵解的作用會增加，加速乳酸堆積，從而降低ATP產生量，導致功能衰竭，在加上其他因素的印象，會使鈣離子內流嚴重，導致組織缺血壞死；其次為神經元興奮毒性損傷，有報道稱，腦組織處于缺氧缺血狀態時，會加大興奮性神經遞質的釋放，能量衰竭會導致在攝入機制受到抑制，使谷氨酸過度堆積，進而使突觸后神經元保持為去極化狀態，鈣離子內流嚴重，使介導細胞出現生化反應，腦細胞便會因興奮毒性而壞死；復蘇后，大腦氧合、灌注可呈現出恢復狀態，期間細胞pH值與磷代謝濃度可大體恢復，但繼發性損傷（特指6～48h后出現）被認為與繼發鈣離子內流嚴重、能量衰竭引發的線粒體功能障礙、氧自由基增多引發的微血管內皮細胞損傷等存在較大關聯，髓鞘形成時代謝較為旺盛，且耗氧量極高，故而活躍組織（如放射冠、中央后區、內囊后肢、半卵圓中心等皮質脊髓束豐富的部位）對缺氧缺血損傷的敏感性也較強[8-9]。

2.2 細胞死亡

細胞壞死與凋亡以及二者混合型是患兒細胞死亡的主要方式，初次死亡被視為第一期，多為損傷出現的同期，當缺氧缺血較為嚴重時，神經元、神經膠質出現的死亡多為壞死；繼發性死亡被視為第二期，以繼發損傷期較為多見，且為第一期過后的數小時或數天不等，多為凋亡，且以輕度損傷部位多見[10]。

3 MRI核磁共振研究進展

3.1 常規MRI

常規MRI對受損腦組織的范圍與類型均能進行清晰的描述，且當患兒處于亞急性期時，對其受損程度與神經發育結局也可進行判斷與預測，其早期表現為：（1）腦水腫；（2）皮層與皮層下白質：T1WI皮層與深部可見點狀、條狀且迂回的高信號，以中央前后回與頂枕部為主要病變部位，部分病情嚴重患兒于皮層內均可見雪花狀高信號；T1WI皮層下白質可見低信號（小囊狀），T2WI則表現為高信號；（3）深部白質：T1WI雙側側腦室前角前方額葉深部白質內表現為高信號（點狀），且沿側腦室壁可見條狀且較粗的高信號，側腦室三角區背側白質表現為低信號（斑片狀），T2WI則表現為高信號，為腦室旁白質軟化；當T2WI白質呈彌漫性高信號，T1WI為低信號時，為彌漫性腦水腫；（4）BGT：表現為均勻或不均勻的高信號，兩側多見，嚴重者可見于丘腦、基底節；（5）腦室與室外間隙：蛛網膜下腔與腦室內均可出血。上述均為早期表現，發展為晚期時表現如下：（1）腦積水（多為外部性）；（2）髓鞘化異常；（3）腦軟化；（4）腦白質明顯減少；（5）腦萎縮；（6）胼胝體發育不良[11-13]。

腦水腫消失且新生兒出生2～4周行常規MRI可有效評估其遠期結局，中心灰質病變或會導致運動障礙，中度以上BGT病變同會出現且更為嚴重；腦白質病變或會出現認知障礙；基底節萎縮者多會出現極為嚴重的不良結局，患兒神經系統結局與損傷程度呈反比，當其為Ⅱ級時，結局較為多樣，預測難度較大。有研究將Ⅱ級14例患兒作為研究對象，其臨床分級陰性與陽性預測值為0、45%，常規MRI則為68%、67%，可見后者占據優勢，但由于其具有延遲性，故而聯合DTI、MRS、DWI等用于早期診斷的意義重大[14]。

3.2 DTI

當前可實現無創性活體大腦白質纖維研究的唯一技術便是DTI，其能夠直觀展現出纖維束髓鞘化程度，且白質束的繞行、走向、交叉、中斷、堆擠等異常表現以及缺氧缺血性損傷導致的腦白質損傷等均可觀察，故而也被用于評價腦髓鞘發育成熟度[15]。DT為水分子彌漫的各向異性，常見的在參數指標包括RA（相對各向異性）、FA（分數各向異性）、VR（容積比），均在0～1范圍內，大部分患兒常規MRI表現為中度BGT、白質病變ADC值于損傷后7d內或會升高或正常，但DTI則表現為顯著下降，且由假正常化向升高過渡，中度及以上病變FA的于損傷7d內、第2、第3周下降，若將FA與ADC同時納入計算，以辨別中度或重度，于7d內下降可視為重度，而當ADC升高或正常、FA下降時則視為中度，可見，DTI中將FA與ADC相結合用于辨別損傷程度的準確度較高，但該觀點的客觀性、科學性尚待商榷[16-17]。

3.3 MRS

由于1H-MRS具有較高的敏感性，故而常用于該病的研究中，共振峰主要有Cho、NAA、Cr、肌醇、乳酸、谷氨酸復合物以及谷氨酰胺，患兒表現較之于正常新生兒存在明顯不同，其為雙峰狀乳酸波，急性期到亞急性期乳酸鹽升高現象出現2次，首次為損傷出現同期，或與低氧血癥及厭氧糖酵解有關，二次則出現在繼發性損傷期，預后多不良，期間可見Lac/Cr、Lac/NAA、ac/Cho持續性升高，NAA、NAA/Cr與NAA/Cho持續性下降[18]。

MRS在該病早期診斷中的價值較高，患兒于損傷后的2～8h多表現為分水嶺區、頂枕區或深部灰質核處的乳酸鹽升高。有報道稱[19]，MRS中6例患兒24h內均見Lac升高，結局不良的9例患兒中見7例于出生2h內表現為Lac/NAA升高，故而認為Lac的升高與不良結局關系較大，而當患兒處于亞急性期時，NAA會下降，或與更為嚴重的神經系統結局有關。

3.4 DWI

該技術主要反映組織內水分子的不規則運動，進而檢測液體質子是否存在擴散行為，廣泛用于損傷后的24h內，患兒早期表現有：（1）全面性急性窒息時，丘腦、基底節、背側腦干、海馬等中心灰質區與中心皮質區的信號強度明顯增加；（2）部分性慢性窒息者的皮層與皮層下白質信號強度明顯增加，以矢狀旁分水嶺區多見，ADC值的測定選擇受累區，如頂部皮層、中心皮層、顳部皮層、額部皮層、尾狀核、丘腦、殼核、腦干前部等感興趣區，有報道稱[20]，患兒DWI研究中，出生48h內基底節損傷者丘腦腹外側核ADC值顯著下降，降幅為5%～30%不等，3～5d再檢測時，丘腦ADC較48h內下降10%～20%，故而認為DWI與ADC圖的敏感性較之于常規MRI要高，適宜早期病灶的發現，但DWI同樣存在缺陷，常見的有假陰性、損傷程度低估以及假正常化現象。

綜上所述，新生兒缺氧缺血性腦病較為復雜，有待于加大對其的研究力度，而對于疑似患兒，可給予其MRI診斷，以確定是否存在，進而判定損傷程度，評估預后；DWI檢查以損傷24h內為宜，結果為陰性時可于2～4d行二次檢測；MRS適用于DWI陰性結果但高度疑似該病患兒的檢查中；若急性期DWI結果為輕度損傷，可于1周后行MRI，以科學評估損傷程度與結局。

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（收稿日期：2014-09-29）