Rasmussen 綜合征發病機制與臨床特點(附1 例報道)

白 璐 尹世杰

1 臨床資料

患兒,男, 5 歲。因“反復發作性肢體抽動10 月余”入院?；純?0 個月前無明顯誘因出現發作性頭向右側偏斜, 雙眼向右凝視, 癥狀持續幾十秒種, 就自行緩解, 伴有意識障礙,無肢體抽搐。開始發作次數較少,后發作頻率逐漸增多伴有肢體抽動持續幾分鐘,1d 發作數次至數十次, 服丙戊酸鈉開始發作次數可減少,但1 月后患者再次發作, 癥狀持續1h 不緩解,在當地醫院搶救后加用奧卡西平口服治療,未再發作?；純合礕1P1 足月剖宮產,圍生期無異常,無家族遺傳 病史,1 歲3 個月會講話, 發病前發育正常, 1 歲時有高熱驚厥史,此次為進一步明確診斷入本院。查體:神志清楚, 營養良好,口齒欠輕,雙側鼻唇溝對稱, 伸舌居中。脊柱四肢無畸形, 四肢肌張力正常,深淺感覺及膝反射均正常, 右下肢肌力4 級,右上肢及左側肢體肌力均正常,病理征未引出。理解及反應能力較同齡兒童稍差。

實驗室檢查:血常規生化基本正常。腦脊液:有核細胞數10 個, 番氏試驗陰性, 蛋白及氯化物正常, 腦脊液風疹及單皰病毒抗體陰性, 寡克隆帶陰性, 腦電圖示左側枕部見陣發性中高電位長程3～4c/s 慢波活動, 頭顱MRI 示左側大腦半球萎縮,左側基底節長T1長T2異常信號,邊緣見長T1長T2水腫帶,左側側腦室擴大。(圖1、2)

圖1 頭顱MRI T 1 像

圖2 頭顱MRI T 2 像

2 討 論

根據Bien 等提出的兩種診斷標準:其一, ①局灶性癲癇間,亦可表現為全身強直-震攣發作或失神樣發作和一側腦皮質損害;②腦電圖示一側大腦半球慢波或(和)棘慢波;③MRI示一側腦半球灶性皮質萎縮伴至少下列之一:灰質或白質T2/FLAIR 高信號,同側尾狀核頭高信號或萎縮;其二, ①持續性局限性癲癇間或進行性一側皮層損害;②MRI 檢查示進行性單側大腦半球部分性腦皮質萎縮, 亦可有對側半球的萎縮;③組織病理學檢查腦組織以T 細胞和小膠質細胞浸潤為主,但腦組織若有大量的巨噬細胞、B 細胞或漿細胞或病毒包涵體則不考慮RE。該患兒符合第一種診斷標準, 故診斷為Rasmussen 綜合征成立。

2.1 病因及發病機制

Rasmussen 綜合征是一種罕見的后天獲得性進展性疾病,由Rasmussen 等在1958 年首先發現該病并報道。目前RS 的病因仍不明確, 迄今為止主要有兩種觀點即病毒感染學說和免疫學說。病毒感染學說由Rasmussen 等根據本病腦組織標本在病理學上表現為淋巴細胞浸潤及小膠質細胞結節提出的觀點。之后許多學者應用原位雜交PCR 等方法發現巨細胞病毒(CMV)、單純皰疹病毒(HSV)在RS 腦細胞中呈陽性表達, 且RE 腦組織病理學特征性表現為膠質細胞增生, 細胞毒T 淋巴細胞在血管周圍浸潤及噬神經細胞現象與病毒性腦炎相似, 因而許多學者提出病毒感染可能與RS 的發病相關, 流行病學調查結果表明部分RS 患者發病前6 個月內有呼吸道或腸道病毒感染的證據也支持病毒感染學說,但是進一步研究發現并非所有RS 患者組織標本中均存在病毒感染證據。Lampe 等在伴隨淋巴細胞浸潤的病毒性腦炎檢測到黏病毒抵抗蛋白A(MxA),其在RE 患者組織標本中則呈陰性, 另外在顳葉癲癇間、神經節神經膠質瘤和皮質發育不良患者的腦組織中亦發現了病毒DNA, 說明病毒感染現象并非僅在RE 患者中出現。雖然部分研究已由腦組織標本中成功檢測出病毒相關抗體或DNA 序列, 但均未分離培養出病毒。因此,病毒學說及其相關發病機制仍需進一步驗證。

研究發現, RS 并非單純由病毒引起, 其感染后的免疫反應包括體液和細胞免疫是本病的重要機制, 更有學者認為RS 是一種自身免疫性疾病, 病毒感染或其他原因可導致免疫反應產生谷氨酸受體(GluR3)抗體。有實驗用GluR3 融合蛋白免疫兔子,產生抗體的兔子有50%出現癲癇間, 而且它們的雙側大腦半球病理學特征與RS 相似,而應用反復血漿置換減少血清中的GluR3 滴度后患者癲癇間發作頻率減少, 臨床神經功能癥狀明顯改善, 因此考慮RS 可能是一種通過GluR3 抗體介導的自身免疫性疾病。 隨后很多可以激活GluR3 受體使神經元及膠質細胞興奮的抗體在RS 患者身上被發現, 如細胞質突觸前蛋白Munc18 的抗體、抗谷氨酸受體ε2 自身抗體。 Xiong 等在癲癇間小鼠模型海馬細胞上發現補體C5、C7、C8、C9 及片狀海馬壞死細胞, 說明體液免疫可能通過多種途徑作用于腦細胞。

除體液免疫外,細胞免疫特別是T 細胞在大腦炎癥中也起到重要作用。鏡下可見RS 腦炎病灶周圍T 淋巴細胞浸潤,研究發現與上述T 細胞相關的T 細胞受體(TCR)在RS腦樣本中高表達。進一步免疫組化研究顯示,細胞毒性T 淋巴細胞(CT L)釋放粒酶B(granzyme-B, GrB)可導致神經元的凋亡、腦組織萎縮。Bauer 等發現星形膠質細胞凋亡及喪失是RS 的特征性現象,且皮質及白質內均可出現。GrB 淋巴細胞聚集在星形細胞密集的部位,且GrB 顆粒趨向于淋巴細胞膜,故細胞毒T 淋巴細胞的特異性攻擊可能是RS 患者的星形細胞丟失的一個重要機制,而星形細胞丟失可能導致神經功能障礙、癲癇間發作。近幾年Osorio 等對此進一步深入研究發現IL-10 等細胞因子亦參與RS 的發病。

雖然近50 年來, 國內外對RS 的發病機制已進行大量研究,并在病毒病因學、免疫學方面取得一定研究成果, 但都未有明確證據表明哪一種因素與RS 發病確切相關。同時因該發病率低,相關資料相對較少, 因此其發病機制仍有待進一步系統研究。

2.2 病理特點

病理改變及受累部位和其他病毒性腦炎相似, 主要為皮質受損,枕葉受累最輕, 基底核、腦干和小腦亦可被累及。開始時為局限性炎癥, 逐漸發展至一側半球, 甚至有60%～70%的患者表現為雙側受累,此患兒亦有對側輕度受累。病理學上有膠質增生、神經膠質結節形成, 并在血管周圍有淋巴細胞浸潤、聚集, 呈“套袖”樣的特異性改變。

2.3 臨床表現

臨床主要見于兒童, 一般于1 ～15 歲起病,近幾年亦有成年型RS 報道,發病前1 ～6 個月可有非特異性感染病史。典型病例臨床表現可分為3 期,早期以偏側抽搐為特點。 緩慢起病并逐漸加重,伴有偏側遲緩性癱瘓, 平均持續時間7.1個月(數月～8.1年)。急性期以進行性偏癱為特點。前驅期后患者進入急性期,但有1/3 的患者不經過前驅期直接進入急性期。該期的特點是頻繁的癲癇間發作, 癲癇間發作的形式為簡單局限運動性發作、復雜部分性發作或強直-陣攣發作,常常表現為持續性部分性發作(epilepsia partialis continua, EPC),且發作難以控制,伴進行性的偏癱、偏盲和 認知功能障礙。如果大腦語言優勢半球受到損害則出現失語癥。急性期平均持續時間約為8 個月;后期以進行性智能減退為特點,隨病情進展可有精神癥狀和智力減退等精神、神經心理損害。此患者發病10 個月余,目前癲癇間發作不頻繁,尚屬早期。

2.4 實驗室檢查

目前無特異性的實驗室檢查可支持RS 診斷。50%的患者腦脊液細胞和蛋白水平在正常范圍, 其余50%的患者可有細胞數增加(16～70)×106/ML,以淋巴細胞為主, 蛋白增高約500～1000mg/ L,有關寡克隆帶的陽性率各家報道不一,在0～67%。因此, 腦脊液并不能作為排除或確診RS 的標準試驗。腦電圖可見背景活動慢化、電壓變低、以多相慢波為主,間期腦電圖可見棘或或尖-慢波性放電, 但很少有明確性固定病灶,通常為一側半球多灶性, 1/3 的患者有一側為主的雙側性病灶,半數病例示兩側同步性放電;發作期腦電圖差異很大, 很少固定在某一局部。通常起源于一側多個病灶。局部運動發作可不伴有相應腦電圖變化, EPC 的臨床和腦電圖也常缺乏密切關系。 病程早期神經影像學檢查可正常,亦可以有一側半球腦腫脹, 以后出現一側半球組織萎縮呈進行性加重,少數為雙側彌散性腦萎縮, 頭顱MRI 檢查可見T2和FIAIR 像灰質或白質高信號, 可累及同側尾狀核頭。SPECT 和PET 腦功能成像顯示病灶側發作間期低灌注和低代謝,發作期高灌注和高代謝, 通常范圍較大。

2.5 鑒別診斷

臨床主要與(1)亞急性全腦硬化;(2)慢性風疹腦炎;(3)病毒性腦膜炎;(4)代謝性腦病;(5)一側半球的癲癇間綜合征包括腦皮質發育不良、半側巨腦癥、結節性硬化癥、sturgeweber 綜合征、腦梗死等鑒別。

2.6 治療

RS 對各種抗癲癇間藥物效果均不滿意, 不能為控制癲癇間發作而盲目過量使用抗癲癇間藥物?？共《局委?、免疫治療和血漿置換治療均未取得長期肯定的療效。大腦半球切除術是目前認為最有效的外科治療方法, 它不僅能控制癲癇間發作,且能改善患兒的智力異常, 故多主張功能受損之前盡早進行手術治療,但術后可能出現痙攣性偏癱、偏盲及語言障礙等。在日本有人進行全國性調查研究顯示, 大劑量激素和大劑量免疫球蛋白治療后癲癇間發作50%的緩解率分別為36%和33%,而手術的患者癲癇間發作均得到很好的控制且智力和功能恢復多半得到改善。此患者目前癲癇間發作很少, 偏癱不明顯,認知障礙較輕, 腦脊液檢查沒有病毒感染依據, 寡克隆帶陰性,蛋白定量正常, 因免疫治療療效不肯定, 手術治療有顧慮,此患者目前正在隨訪。