Ghrelinoma: 一種新的胰腺內分泌腫瘤和高ghrelin血癥

朱麗明 魯重美 陳原稼

·綜述與講座·

Ghrelinoma:一種新的胰腺內分泌腫瘤和高ghrelin血癥

朱麗明 魯重美 陳原稼

胰腺內分泌腫瘤是一類少見和罕見的腫瘤[1-5]，通常分為功能性的和無功能性的[1、3、5]。 前者主要是腫瘤過多地分泌激素導致出現特定的臨床綜合征，如胃泌素瘤導致卓-艾綜合征(Zollinger Ellison syndrome)、血管活性腸肽瘤導致Verner-Morrison 綜合征等。無功能性的胰腺內分泌腫瘤并非不過多地分泌激素，而是分泌的激素如胰多肽、神經降壓肽等不會導致特殊的臨床癥狀[5]。功能性胰腺內分泌腫瘤包括胰島素瘤、胃泌素瘤、胰高血糖素瘤、血管活性腸肽瘤和生長抑素瘤等9種腫瘤。除胰島素瘤外, 其他各種胰腺內分泌腫瘤多數為惡性[1, 2, 5-8]。

Ghrelin是1999年在大鼠胃中分離得到的由28個氨基酸組成的胃腸肽類激素[9]，盡管ghrelin加入胃腸肽類激素大家庭已經10年,但是它目前仍然是最新的胃腸激素，是目前發現的唯一的生長激素促分泌素受體的內源性配體[9-10]。 在正常生理狀況下，該激素主要由胃黏膜的細胞分泌并且廣泛分布于多種臟器，包括肺、胃腸道、多種內分泌腺體以及胰腺的胰島細胞等[9-11]。 在多種內分泌和非內分泌的消化道腫瘤中也較為廣泛地表達[10]。

2003年意大利首次發現了1例以分泌ghrelin為主的胰腺內分泌腫瘤[12]，從此胰腺內分泌腫瘤的家庭出現了新的成員——ghrelinoma。2004年瑞典又報告了第2例原發在胃部的ghrelinoma[13]。 2009年在歐洲神經內分泌腫瘤年會上，法國報道了3例高ghrelin血癥的神經內分泌腫瘤，其中1例系胃泌素瘤，另外2例無明確的臨床綜合征[14-15]。 至今國際上總共報道了上述5例高ghrelin血癥的神經內分泌腫瘤，其中2例確診為ghrelinoma，而國內尚無報道。本文簡要地介紹5例高ghrelin血癥的神經內分泌腫瘤(含ghrelinoma)的臨床病理特點, 以供國內同行了解。

世界上首例ghrelinoma的患者是女性，66 歲。 既往有高血壓、糖尿病史5年，因“小腸不全阻塞”發作轉診外科。 影像學檢查包括奧曲肽核素顯像發現胰腺腫瘤伴有肝臟多發轉移，最初認為屬于無功能的胰腺內分泌腫瘤。術前檢測發現空腹血漿ghrelin水平非常高，為12 000 pM[對照組空腹血漿ghrelin水平為(329±32) pM]。 患者體型肥胖，體重指數(BMI)達29.9 kg/m2。原發腫瘤位于胰腺，術中發現有淋巴轉移。給予患者奧曲肽和5-FU等化療，以及隨后給予重組干擾素α-2b替代化療，但患者于診斷后 28 個月死亡[12]。

第2例ghrelinoma患者是46 歲的男性，體型肥胖，BMI為32 kg/m2。2年前診斷為高血壓，因消化道隱性出血和貧血入院。入院前3～4個月出現間斷腹瀉、夜間盜汗，此外再無其他任何臨床癥狀。胃鏡檢查顯示胃體部腫瘤，內鏡下取活檢并行病理檢查。腹部CT發現有肝臟和淋巴結轉移，生長抑素受體核素顯像檢查顯示胃原發病灶和肝臟轉移灶呈高攝取濃聚。患者空腹血漿ghrelin水平達2.1×106pg/ml，而對照組空腹血漿ghrelin水平<5000 pg/ml。診斷為胃部ghrelinoma[13]。給予卡鉑、依托泊苷化療后發現肝臟轉移病灶增多，病情進展，后加用泰索帝和環磷酰胺以及銦In111標記的奧曲肽同位素放射治療，病情沒有好轉。 確診9個月后發生糖尿病和甲狀腺功能減低，使用胰島素治療。因胃部腫瘤出現腹痛，且有消化道出血，失血性貧血，第12個月隨訪時腹瀉加重。原發腫瘤和肝轉移瘤組織的免疫組化染色均顯示ghrelin陽性(圖1)。 此外，腫瘤組織Ki-67 染色陽性細胞高達10%。患者于確診后 15個月死亡[13]。

a:原發部位在胃部的ghrelinoma；b:肝轉移的ghrelinoma

2009 年法國Walter等報告了3例高ghrelin血癥的消化道神經內分泌腫瘤,其中1例因臨床表現為較典型的卓-艾綜合征并且血漿胃泌素顯著升高,診斷為胃泌素瘤,另外2例無明顯的臨床綜合征,診斷為消化道的神經內分泌腫瘤[14-15]。3例患者均有明顯的食欲下降, 無肢端肥大,空腹血清ghrelin水平分別為101 966 pg/ml、63 711 pg/ml和49 028 pg/ml。與前兩例ghrelinoma不同的是,這3個患者的BMI低,分別為17 kg/m2、16 kg/m2和23 kg/m2。腫瘤原發部位分別是胰腺、直腸和膽囊,確診時腫瘤均發生了肝臟轉移。病理診斷為分化良好的神經內分泌腫瘤,腫瘤組織中ghrelin免疫組化染色陽性。3例患者均接受了不同的化療,均無療效且病情進展，分別于確診后的5個月、12個月和2個月死亡[14-15]。 耐人尋味的是除了胃泌素瘤之外,Walter等人僅診斷另外兩例患者是高ghrelin血癥的消化道神經內分泌腫瘤，而不診斷為ghrelinoma,而事實上診斷ghrelinoma的臨床和病理證據已經基本具備。

歸納5例高ghrelin血癥腫瘤(包括ghrelinoma)的臨床病理特點主要有：[12-15](1)均位于消化系統；(2)均為高分化的神經內泌腫瘤；(3)均為惡性，伴有淋巴結轉移和肝轉移；(4)無特定的臨床綜合征；(5)腫瘤組織ghrelin免疫組化染色陽性；(6)對化療以及奧曲肽等治療效果不佳；(7)預后差，生存率堪比胰腺癌。診斷ghrelinoma和高ghrelin血癥的神經內分泌腫瘤,最關鍵的臨床指標是患者空腹血清或血漿中ghrelin水平的異常升高以及病理診斷為神經內分泌腫瘤。因此，臨床上遇到無功能的胰腺內分泌腫瘤時, 需要考慮鑒別是否可能為ghrelinoma,需要檢測患者空腹外周血漿或血清ghrelin水平?；蛟S,以往曾診斷為無功能的胰腺內分泌腫瘤中,有少部分可能是ghrelinoma或者存在高ghrelin血癥。 此外,臨床中遇到消化道其他部位的神經內分泌腫瘤時也需要考慮ghrelinoma的可能性,因為這種腫瘤的原發部位不局限于胰腺。需要強調的是腫瘤組織中ghrelin免疫組化染色陽性不是診斷的主要標準,其他腫瘤的組織中,有時ghrelin染色也為陽性[10,16]。

大多數的胰腺內分泌腫瘤乃至神經內分泌腫瘤的預后較好,即使惡性腫瘤發生轉移后,仍然有較高的5年生存率。然而,從目前現有的資料來看，ghrelinoma和高ghrelin血癥的消化道神經內分泌腫瘤的預后極差,其原因不明。文獻報道ghrelin通過多種途徑能夠促腫瘤細胞生長[10-11]。我們推測高ghrelin血癥可能通過內分泌途徑以及同時通過旁分泌和自分泌的方式促進瘤細胞快速生長,從而導致患者較快地病死。因此有必要將這種預后極差的腫瘤和其他的胰腺內分泌腫瘤鑒別,以便給予患者更為積極地治療和密切隨訪。

至今世界上僅確認的2例ghrelinoma患者和3例高ghrelin血癥的消化道神經內分泌腫瘤均出自歐洲[12-15],中國有著極為龐大的人口基數,理論上應該也有ghrelinoma的患者,很可能是我們還未發現這類病例。法國Walter等人回顧性地分析2007年2月至10月間72例分化良好的神經內分泌腫瘤患者，檢測到3例患者血漿ghrelin異常增高[15]，比例不是很低。經過同行的努力，我們希望在不久的將來,亞洲第一例ghrelinoma能在我國發現。此外,有必要在胰腺內分泌腫瘤或消化道神經內分泌腫瘤中測定有無高ghrelin血癥。因為從目前有限的資料來看，高ghrelin血癥的神經內分泌腫瘤預后極差,需要我們臨床醫師警惕和特別關注。

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2010-03-29)

(本文編輯：呂芳萍)

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2010.05.029

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