新型N-取代酰基-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺衍生物的設計與合成*

苑志忠， 章文軍， 張 靜

(河北工業大學 化工學院，天津 300130)

抑郁癥是一種最普通的精神疾病。隨著人們生活節奏的加快，抑郁癥的發病率正逐年升高[1]，預計到2020年抑郁癥將成為全球第二大常見疾病[2]。臨床報告顯示目前治療抑郁癥的藥物具有惡心、焦慮、失眠、性功能退減等副作用，其最大弱點是還滯后效應。因此對起效快、療效好的藥物進行研究已刻不容緩。

使用SSRI‘plus’方法[3](即將拼合原理應用到抗抑郁藥物研究中的方法)對治療抑郁癥的藥物進行分子結構設計和改進，從而找到抗抑郁活性更高、延遲起效最小的新型抗抑郁藥物成為國外大制藥公司和研究小組的研究熱點。自從Perez等[4]第一次將這一原理應用到抗抑郁藥物研究中以來，這一方法取得了長足的進步，并被公認為一種好方法，如阿司匹林-對乙酰氨基酚的拼合，鈣拮抗劑與β-受體阻滯劑特征基團的拼合等都具有理想的拼合效果。

本文以(S)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺(度洛西汀，1)為模板，通過與一系列烷基酰氯(2a～2d)反應，合成了4個新型的N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺酰基衍生物(3a～3d， Scheme 1)，期望其具有更好抗抑郁活性[5，6]。其結構經1H NMR， IR和MS表征。

1 實驗部分

1．1 儀器與試劑

Bruker AC-P 300/75型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內標)；Bruker Vector 22型傅里葉變換紅外光譜儀(涂膜或KBr壓片)；Thermo Finnigan LCQ Advantage型質譜儀。

1和4-甲基苯丙烯酰氯(2d，收率95.0%， m．p．60 ℃～62 ℃)，自制；其余所用試劑均為市售分析純。

Scheme1

1．2 3的合成(以3a為例)

在三口瓶中加入1 3.3 g(11 mmol),二氯甲烷40 mL及三乙胺2.5 mL(18 mmol),攪拌下于室溫反應20 min。滴加三甲基乙酰氯(2a)2 g(167 mmol),滴畢，于室溫反應3 h。加水50 mL，用二氯甲烷(3×30 mL)萃取，合并有機相，用無水硫酸鎂干燥；減壓蒸除溶劑，殘余物經柱層析[洗脫劑：V(石油醚) ∶V(乙酸乙酯)=3 ∶1]分離得黃褐色膠狀物N-4-三甲基乙酰基-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺(3a)2.74 g，收率74%；1H NMRδ: 8.28～8.26(m, 1H, Nap-H), 7.70～7.69(m, 1H, Nap-H), 7.43～7.39(m, 2H, ArH), 7.34～6.73(m, 6H, ArH), 5.63～5.60(m, 1H, OCH), 3.66～2.97(m, 5H, NCH3, COCH2CH2), 2.41～2.25(m, 2H, OCHCH2), 1.15[m, 9H, (CH3)3]； IRν: 3 060， 2 975， 2 622， 1 744， 1 578， 1 480， 1 397， 1 265， 796， 774 cm-1； ESI-MSm/s: 382[(M+H)+]。

用類似的方法合成3b(反應3.5 h)，3c(反應4.0 h)和3d(反應2.0 h)。

3b：黃褐色膠狀物，收率56%；1H NMRδ: 8.40～8.37(m, 1H, Nap-H), 7.80～7.77(m, 1H, Nap-H), 7.64～7.60(m, 1H, =CHAr), 7.50～7.49(m, 3H, ArH), 7.40～7.34(m, 2H, ArH), 7.27～7.11(m, 6H, ArH), 7.09～7.07(m, 1H, CH=Ar), 6.95～6.72(m, 2H, ArH), 5.76～5.73(m, 1H, OCH), 3.98～3.10(m, 5H, NCH3, COCH2CH2), 2.57～2.42(m, 2H, OCHCH2)； IRν: 3 050， 1 710， 1 606， 1 577， 1 462， 1 297， 793， 696 cm-1； ESI-MSm/s： 428[(M+H)+]。

3c：黃褐色膠狀物,收率72%;1H NMRδ: 8.30(m, 1H, Nap-H), 7.90～7.84(m, 1H, Nap-H), 7.69～7.68(m, 2H, ArH), 7.41～7.36(m, 2H, ArH), 7.34～6.81(m, 8H, ArH), 5.73～5.66(m, 1H, OCH), 3.81～2.47(m, 5H, NCH3, COCH2CH2), 2.45～2.34(m, 3H, CH3), 2.30～2.04(m, 2H, OCHCH2)； IRν: 3 049， 2 715， 1 727， 1 610， 1 507， 1 462， 852， 773 cm-1； ESI-MSm/s： 416[(M+H)+]。

3d：黃褐色膠狀物，收率63%;1H NMRδ: 8.39～8.37(m, 1H, Nap-H), 7.80～7.77(m, 1H, Nap-H), 7.66～7.58(m, 1H, =CHAr), 7.51～7.47(m, 2H, ArH), 7.41～7.27(m, 2H, ArH), 7.26～7.16(m, 3H, ArH), 7.12～7.11(m, 1H, CH=Ar), 7.07～6.68(m, 5H, ArH), 5.75～5.73(m, 1H, OCH), 3.91～3.10(m, 5H, NCH3, COCH2CH2), 2.57～2.42(m, 2H, OCHCH2), 2.46～2.31(m, 3H, ArCH3)； IRν: 3 051， 1 715， 1 630， 1 510， 1 462， 1 397， 815， 730 cm-1； ESI-MSm/s: 442[(M+H)+]。

2 結果與討論

1的合成以2-乙酰噻吩為起始原料，經6步反應合成，總收率較低，成本相對較高。

合成3時，1與2的理論摩爾比為1 ∶1，為節約成本，使1能較完全的進行反應，2稍過量，實驗證明，在室溫下采用三乙胺作為縛酸劑，2的加入量為1的1.4倍最優，TLC監測反應完全。粗產品經柱層析分離得到4個高純度的目標產物，其結構經1H NMR， IR和MS確認。

[1] Murray C J L, Lopez A D. Evidence-based health policy-lessons from the global burden of disease study[J].Science,1996,274:740-743.

[2] Holden C. Global survey examines impact of depression[J].Seienee,2000,288(5463):39-40.

[3] Spinks D, Spinks G. Serotonin reuptake inhibition:An update on current research strategies[J].Curr Med Chem,2002,9(8):799-810.

[4] Perez M, Pauwels P J, Pallard-Sigogneau I,etal. Design and synthesis of new potent,silent antagonists by covalent coupling of aminopropanol derivatives with selectiveseroton inreuptake inhibitors[J].Bioorg Med Chem Lett,1998,8(23):3423-3428.

[5] 李愛軍. 系列新型抗抑郁劑設計合成及生物活性評價[D].天津:天津大學，2006.

[6] 王健． 度洛西汀及其修飾物的合成研究[D].天津:天津大學,2006．