西他列汀外消旋體的合成及拆分*

葉 飛, 高仁孝,, 沈 寧, 丁志新

(1. 西安建筑科技大學 理學院 化學系,陜西 西安 710055; 2. 西安瑞聯近代電子材料有限責任公司,陜西 西安 710077)

西他列汀{8,化學名7-[(3R)-3-氨基-1-氧-4-(2,4,5-三氟苯基)丁基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]哌嗪磷酸水合物}是默克公司研發并于2006年經美國食品藥品管理局批準，用于治療Ⅱ型糖尿病的首個DDP-Ⅳ抑制劑，其商品名為Januvia。8主要通過保護胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)和腸抑胃肽(GIP)以達到治療糖尿病的目的[1]。Scott等[2]的研究顯示，8具有良好的耐藥性和安全性。

8的合成方法較多，工業上主要采用默克公司[3～6]的最新方法:以[(COD)RhCl]2和Josiphos SL-J002-1為手性催化劑不對稱氫化烯胺(氫化轉化率82%～89%,ee值89%～95%);再與磷酸生成8的磷酸鹽。該路線需昂貴的催化劑，且反應條件苛刻。

本文改用廉價的NaBH4代替昂貴的手性催化劑，并以(-)-二對甲苯酰-L-酒石酸為拆分劑制得8。

Scheme1

以2-氯吡嗪為原料制備3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫-3-三氟甲基-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪鹽酸鹽(3)[7～9]。N,N-羰基二咪唑活化2,4,5-三氟苯乙酸與丙二酸亞異丙酯反應得5-[1-羥基-2-(2,4,5-三氟苯基)亞乙基]-2,2-二甲基-1,3-二氧六環-4,6-二酮(4);4與3縮合制得4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]哌嗪-7(8H)-基]-1-(2,4,5-三氟苯基)丁烷-2-酮(5);5在甲醇中完成氨化制得6;6經NaBH4還原制得西他列汀外消旋體(7);7經(-)-二對甲苯酰-L-酒石酸拆分,再與磷酸反應合成了ee>93%的8(Scheme 1)，其結構經1H NMR, IR和MS表征。

1 實驗部分

1．1 儀器與試劑

Bruker Avanceav 500型核磁共振儀(D2O為溶劑, TMS為內標);Bruker TENSOR 27型傅立葉變換紅外光譜儀(KBr壓片)；Shimadzu LCMS-2010EV型質譜儀；Shimadzu LC-10ATVP型液相色譜儀(HPLC)； Shimadzu DSC-60型示差掃描量熱分析儀。

2-氯吡嗪,河北省邯鄲市趙都精細化工廠;2,4,5-三氟苯乙酸,上海瀚威化學發展有限公司;丙二酸亞異丙酯,常州萊茵達醫藥原料有限公司;N,N-羰基二咪唑,鹽城市藥物化工廠;(-)-二對甲苯酰-L-酒石酸,上海翰鴻化工科技有限責任公司;其余所用試劑均為工業品。

1．2 合成

(1) 2-肼基吡嗪(1)的合成

氮氣保護。在三口瓶中加入80%水合肼62.6 g(1.0 mol),攪拌下于60 ℃滴加2-氯吡嗪23 g(0.2 mol),滴畢,于65 ℃反應5 h(TLC跟蹤)。冰浴降溫至2 ℃(析出淺黃色晶體)，過濾，濾餅干燥得淺黃色固體120.9 g，收率95.0%，純度97.4%(HPLC,下同);ESI-MSm/z: 111(M++H)。

(2) 3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪(2)的合成

氮氣保護。在三口瓶中加入111.0 g(0.1 mol),冷卻至-5 ℃,攪拌下緩慢滴加三氟乙酸酐42 mL(0.3 mol)(控制在0 ℃以下),滴畢,于室溫反應2 h;加入多聚磷酸(未稀釋)50 mL(反應液變為橘紅色)，回流反應2 h。滴加水100 mL(控制在40 ℃以下),滴畢，用NaOH溶液調至pH 7～8(反應液由橘紅色變為黃色，并有大量淺黃色固體析出)。過濾，濾液用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取，合并有機層，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥，蒸干溶劑，殘余物用正己烷重結晶得淡黃色固體27.7 g，收率70.1%，純度99.8%, m.p.104.7 ℃; ESI-MSm/z: 189(M++H)。

(3)3的合成

在三口瓶中加入23.5 g(19 mmol),乙醇100 mL和10%Pd/C 0.8 g,于30 ℃常壓加氫反應4.5 h(TLC跟蹤)。濾除鈀碳，濾液濃縮至原體積的1/2，于室溫通入HCl氣體至不再有白色固體析出。過濾,濾餅干燥得白色晶體32.5 g，收率59.8%，純度97.7%; ESI-MSm/z: 193(M++H)。

(4)4的合成

在三口瓶中加入2,4,5-三氟苯乙酸5.0 g(26 mmol)的THF(80 mL)溶液，N,N-羰基二咪唑5.0 g(31 mmol)活化，攪拌下于50 ℃加入丙二酸亞異丙酯4.2 g(29 mmol)，反應5 h(TLC跟蹤);緩慢降溫至30 ℃。加入50%乙酸異丙酯水溶液60 mL(反應液顏色變為橘紅色)，反應30 min。用濃鹽酸調至pH 2～3，靜置分層,有機層蒸干溶劑后得淺黃色固體，用混合溶劑[V(正庚烷) ∶V(乙酸異丙酯)=2 ∶1]60 mL于2 ℃攪拌1 h后過濾，濾餅干燥得白色針狀晶體46.1 g，收率87.2%，純度99.2%， m.p.121.9 ℃; ESI-MSm/z: 317(M++H)。

(5)5的合成

在三口瓶中加入乙酸異丙酯50 mL,45.0 g(16 mmol)和33.6 g(16 mmol)，攪拌下滴加N,N-二異丙基乙胺3 mL,滴畢，于80 ℃反應5 h。緩慢降溫至30 ℃，加水50 mL，分液，有機層用水(3×50 mL)洗滌，濃縮至10 mL,滴加正庚烷60 mL，滴畢,攪拌2 h，過濾,濾餅干燥得淺黃色固體54.3 g，收率66.7%，純度90.1%。

(6)6的合成

在三口瓶中加入510.0 g(25 mmol)的甲醇(100 mL)溶液，醋酸銨9.5 g(125 mmol)，氨水10 mL，攪拌下于58 ℃反應30 min后有白色固體析出，繼續反應2 h。降至室溫后過濾，濾餅干燥得白色固體69.2 g，收率92.2%，純度99.3%， m.p.197.3 ℃; ESI-MSm/z: 406(M++H)。

(7)7的合成

在三口瓶中加入THF 50 mL，于-10 ℃加入NaBH41.0 g,攪拌下滴加甲基磺酸2.0 g(保持-5 ℃左右),滴畢，加入61.0 g(2 mmol)的異丙醇(10 mL)溶液，于-15 ℃反應4.5 h。加水30 mL，用乙酸乙酯(2×60 mL)萃取,合并有機相,用無水硫酸鎂干燥，旋干溶劑得無色油狀液體70.6 g，收率59.7%。

(8)8的合成

在三口瓶中加入(-)-二對甲苯酰-L-酒石酸0.5 g的異丙醇(15 mL)溶液,于65 ℃加入70.5 g(1 mmol)的甲醇(15 mL)溶液，攪拌30 min后有白色固體析出。過濾，濾餅用50%甲醇重結晶;將其加入水中，用氨水調至pH 10，用甲基叔丁基醚萃取，萃取液減壓脫溶后加入異丙醇30 mL，攪拌下滴加85%H3PO4，過濾，濾餅干燥得白色固體80.2 g，收率31.1%,純度99.5%,ee>93%, m.p.209.2 ℃;1H NMRδ: 7.06(m, 1H), 6.92(m, 1 H), 4.76(s, 2H), 4.75(d,J=17.6 Hz, 1H), 4.70(d,J=17.6 Hz, 1H), 4.11(m, 2H), 4.08(m, 1H), 4.03(m, 1H), 3.89～3.78(m, 2H), 3.79(m, 2H), 2.92(m, 2H), 2.86～2.79(m, 1H), 2.79(dd,J=17.1 Hz, 1H), 2.68(m, 1H); IRν: 3 196, 3 027, 2 926, 2 861, 1 649, 1 521, 1 453, 1 425, 1 339, 1 278, 1 230, 1 167, 1 093, 1 021, 960, 850, 552 cm-1; ESI-MSm/z: 408(M++H)。

2 結果與討論

2.1 合成

在1的合成過程中，采用冷卻、過濾的方法，簡化了操作步驟，收率從文獻的81.0%[7]提高到95.0%。

合成4時，對比了N,N-羰基二咪唑與特戊酰氯兩種助劑對2,4,5-三氟苯乙酸的活化性能。結果發現，在不加催化劑二甲氨基吡啶(DMAP)的情況下，特戊酰氯對2,4,5-三氟苯乙酸沒有活化作用，而N,N-羰基二咪唑的活化作用明顯。

表 1 添加劑對6轉化率的影響*Table 1 Effect of additives on conversion of 6

*反應條件同1.2(7)

合成7時,其它條件同1.2(7),嘗試了不同添加劑對6轉化率的影響，結果見表1。從表1可以看出，不加添加劑時，反應無法進行，這說明添加劑對反應起到了催化作用。三氟化硼乙醚絡合物與甲基磺酸對該反應的活化能力最強，考慮到三氟化硼的劇毒性，因此甲基磺酸是最合適的添加劑。

2.2 拆分

拆分劑嘗試了(-)-L-酒石酸與(-)-二對甲苯酰-L-酒石酸,結果發現，用(-)-L-酒石酸拆分，8的ee值只有4%左右；用(-)-二對甲苯酰-L-酒石酸拆分，8的ee值在93%以上。

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