南亞超級細菌,抗生素的噩夢

8月13日，媒體報道了全球首例因抗藥性超強的NDM─1“超級細菌”致死病例。NDM-1并不會產(chǎn)生某種類別的超級細菌，但是它能使普通的細菌練就一身金鐘罩鐵布衫的功夫，對抗生素的攻擊變得刀槍不入。

抗生素的時代快要結束了。

這個曾經(jīng)的醫(yī)學奇跡，僅僅過了幾代人，就被細菌擊敗，變得不再有效了。曾幾何時，科學家們忘情歡呼感染性疾病的終結。現(xiàn)在后抗生素時代的啟示已經(jīng)映入眼簾。

抵御抗生素的“金鐘罩鐵布衫”

8月11日，嚴肅的學術期刊《柳葉刀#8226;傳染病》發(fā)表了一篇論文，揭示了耐多種藥物的細菌在印度、巴基斯坦和英國的快速傳播。“這是抗生素時代的終結嗎?”論文發(fā)出這樣的疑問。

現(xiàn)在醫(yī)生和科學家已經(jīng)不再得意歡呼，而蒂姆#8226;沃爾什(Tim Walsh)教授和他的同事們發(fā)表的這篇論文卻把這個擔憂推到了一個新層級。

去年9月，沃爾什發(fā)布了他發(fā)現(xiàn)的一個叫做NDM-1的基因的詳細資料，它以質(zhì)粒的形式存在，可以在不同種的細菌之間轉移傳遞，例如腸桿菌科的大腸桿菌(E. coli)和肺炎克雷伯桿菌(Klebsiella pneumoniae)。NDM-1能使它們能夠抵抗幾乎所有的碳青霉素烯類抗生素，而這類藥物通常是抗感染的最后防線，只有其他抗生素不起作用的情況下才會用到。

11日的論文指出含NDM-1基因的細菌在印度和巴基斯坦廣泛分布，共發(fā)現(xiàn)143例，并且通過全球旅行和醫(yī)療旅游(包括器官移植、孕期護理和美容手術)傳播到了英國(37例)。

報道一出，便引起廣泛關注，而細細看來，這次發(fā)現(xiàn)的越級菌并不是特定的某類細菌，它只是一種基因編碼的蛋白酶，被稱為“新德里金屬-β-內(nèi)酰胺酶1”，簡稱為NDM-1。攜帶NDM-1的細菌不受傳統(tǒng)抗生素的干擾，甚至連最強大的碳青霉素烯類抗生素對這類細菌也不起作用。目前只有兩種抗生素替加環(huán)素和黏菌素對攜帶NDM-1的細菌還具有一定效果，但很快這些細菌就可能對這兩種抗生素產(chǎn)生抗藥性。

NDM-1基因之所以引起特別的擔憂，是因為它被發(fā)現(xiàn)位于一個140KB的質(zhì)粒上，質(zhì)粒是一種環(huán)狀閉合的DNA，可自主復制、傳給子代、也可丟失以及在不同種類的細菌之間轉移。一些細菌的轉基因工程就是通過質(zhì)粒來傳遞基因的。攜帶NDM-1基因的細菌包括最普通的引起尿道感染和腹瀉的大腸桿菌，還有導致肺炎和傷口感染的肺炎克雷伯桿菌。

NDM-1并不會產(chǎn)生某種類別的超級細菌，但是它能使普通的細菌練就一身金鐘罩鐵布衫的功夫，對抗生素的攻擊變得刀槍不入，增加治療的難度。這樣即使是很普通的外傷感染，久拖不愈，很可能發(fā)展成為嚴重的敗血癥。NDM-1不是某種細菌，所以也沒有特別的傳播途徑，這取決于攜帶NDM-1細菌是什么種類，例如大腸桿菌是通過飲用受污染的水或進食未熟透的食物而傳播。對個人來，說保持清潔、勤洗手能夠有效地降低細菌的感染率，這兩樣可以減少抗生素的使用，從而降低耐藥菌產(chǎn)生的機會。

NDM-1確實挺可怕，但是這種情況也不是沒有先例。有很多種耐藥病菌被發(fā)現(xiàn)，它們確實殺死了很多病人，但是沒有一種真正能達到“超級細菌”和“食肉細菌”。NDM-1真的會比耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)更令人不安嗎?現(xiàn)在判斷恐怕還為時過早。不過至少它現(xiàn)在還沒有特別嚴重，最危險的人群只是醫(yī)院里的病人，特別是那免疫力較弱的人。

比以前的超級細菌更可怕嗎?

“從很多方面來說，”“超級細菌”的發(fā)現(xiàn)者沃爾什接受《衛(wèi)報》采訪時說，“這可能是一個時代的終結。我們在一段時間內(nèi)沒有藥物可以用來對抗含有NDM-1的細菌。我們可能要經(jīng)歷10年黑暗的時光，必須合理地謹慎地使用抗生素，同無藥可治的感染性疾病抗爭。”

這是一個樂觀的觀點——基于制藥公司將會發(fā)現(xiàn)新的抗生素來對付細菌敵人的假設。上世紀90年代，制藥公司發(fā)現(xiàn)自己走進了死胡同，從此它們對費力的抗生素研究就沒有顯示出很大的熱情。另外，因為不像心臟病類藥物終生都要吃藥，抗生素頂多只需要吃幾周就行了，并且抗藥性意味著藥物很快就會變得無效，所以制藥公司沒有很大的利潤。

大衛(wèi)#8226;利沃莫爾(David Livermore)的祖母1945年死于缺少抗感染的藥物，現(xiàn)在他成了英國衛(wèi)生保健局(HPA)抗生素監(jiān)測和征詢實驗室的負責人。去年，HPA給醫(yī)藥專業(yè)人士發(fā)布了一個關于NDM-1的警報，要求他們報告所有的疑似病例。利沃莫爾對未來卻遠沒有那么樂觀。

“如果我們失去對付細菌感染的能力，很多現(xiàn)代醫(yī)學成就將變得不再可能，”他說。以器官移植手術為例，病人的免疫系統(tǒng)必須得到抑制，才能停止對新移植器官的排異反應，沒有抗生素病人的免疫系統(tǒng)根本不能對抗致命病菌感染的侵襲。

但是這不僅是先進醫(yī)學手術的問題。抗生素對普通的腹部手術也極其重要。“你要保護病人不使細菌進入體腔。” 利沃莫爾博士說，如果不能有效地治療感染，將有很多的人死于腹膜炎。即使是常規(guī)的闌尾切除手術同樣也存在嚴重的風險，就像1928年弗萊明發(fā)現(xiàn)青霉素之前那樣。65年以前，利沃莫爾的祖母死于一次闌尾切除手術。她沒有康復并不是因為手術不成功，而是被一系列的感染擊垮了，在那個還沒有青霉素的時代，一旦感染便無藥可治。

當然一切還沒有結束，他說，我們當然會竭盡所能去尋找有效的抗生素來對付這些細菌引起的感染。

很長時間以來，醫(yī)生們已經(jīng)認識到他們在同快速發(fā)展的細菌抗藥性之間的競賽中只不過領先了一小步。十年前，科學家認為耐藥性細菌感染的最大威脅來自革蘭氏陽性菌，包括頑固梭菌(Clostridium difficile)和另一種超級細菌耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)。MRSA的發(fā)現(xiàn)在當時造成了嚴重的恐慌。醫(yī)院病人染上的金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)能夠抵抗甲氧西林，而甲氧西林到目前為止仍然是最強力抗生素之一，一向?qū)瘘S色葡萄球菌具有良好的作用。由英國政府前首席醫(yī)療官利亞姆#8226;唐納森(Liam Donaldson)領導的對MRSA和C. difficile的全面戰(zhàn)爭，減少了這類革蘭氏陽性細菌的威脅，醫(yī)院的衛(wèi)生保健有了大幅的加強，作為對部分公共擔心的回應，醫(yī)藥公司已經(jīng)投入資金來尋找新的抗生素。

但是就像要堵大壩的漏洞，只有找出水涌出的地方才行。細菌是偉大的幸存者。專家們相信，現(xiàn)在威脅最大的是具有多種耐藥性的革蘭氏陰性菌，含NDM-1和一種叫做KPC的酶的桿菌就是此類細菌。KPC被發(fā)現(xiàn)分布在美國、以色列和希臘，同樣可樣讓細菌對碳青霉烯類藥物產(chǎn)生抗性。

“超級抗藥菌的出現(xiàn)是達爾文進化論原理有史以來最雄辯的例證。”利沃莫爾說。“這是一場消耗戰(zhàn)，任何認為我們會取勝的想法都是幼稚的。”

因此，現(xiàn)在的任務是牽制細菌。衛(wèi)生保健學是公認的武器。更好地保持清潔、應用手抗菌凝膠和對公眾和管理人員作出嚴厲的警告，都能幫助減少醫(yī)院的細菌感染率。但是，諾丁漢大學感染衛(wèi)生保健中心的負責人理查德#8226;詹姆斯(Richard James)教授警告說，細菌不會總是呆在醫(yī)院里(確實，含NDM-1的細菌已經(jīng)通過人們洗澡、洗衣服還有排便污染的水，廣泛傳播到印度社會的各個地方)。

“令人擔憂的是一旦這些細菌傳播到醫(yī)院之外的地方，”詹姆斯說，“這可能就需要公共培訓來防止感染，例如你做飯時的廚房衛(wèi)生保健。與我同時代的人從小被教育飯前要洗手。習慣了自然而然的就去做了。”現(xiàn)在也有一些新創(chuàng)意，比如在學校里教孩子們洗手，希望他們回家能夠纏著父母也這么做。

后抗生素時代，人類何以應對?

除此之外，確實需要珍惜那些我們現(xiàn)在擁有的抗生素。“對我來說，這與世界經(jīng)濟范圍內(nèi)的能源問題是等同的。”他說道。現(xiàn)在也有幾篇這樣的論文提議對抗生素征收特定稅種——對導致環(huán)境問題的行為課稅以刺激減緩問題的發(fā)生。

就像石油一樣，詹姆斯指出，抗生素的作用也是有限的。抗藥性的成本沒有反應在藥物的價格上。“如果你把抗生素的敏感度作為一種像石油一樣的資源，你就可以通過引進一個稅種來維持它。”他說。這應在世界范圍推行，取得的稅收還可以用來資助新抗生素的開發(fā)。

但是，是否應該對一種救命的藥物征稅，特別是對那些貧窮的國家和人們?“如果我們不采取行動，那么將沒有任何抗生素可用了。”詹姆斯說，“至少這是一個建議，我們可以做一些事。”

沃爾什的論文表明這是一項無論哪個國家都不能獨自完成的任務。哈羅蓋特地區(qū)醫(yī)院的微生物學顧問凱文#8226;科爾(Kevin Kerr)說:“這篇報道顯示，想要恰當?shù)乩每股乜刂瞥壞退幖毦陌l(fā)生，將是一場國際水平的戰(zhàn)爭。”伯明翰大學的分子遺傳學教授克里斯托弗#8226;托馬斯(Christopher Thomas)也表示:“把衛(wèi)生問題作為一個世界問題來對待非常重要——一部分地區(qū)如何使用和控制抗生素的經(jīng)驗，可以快速地在其他地方推廣。”

“坦率地說，制藥公司同政府和歐委會一樣真的需要統(tǒng)一行動，”沃爾什說，他在說服全球共同協(xié)作，設置良好的監(jiān)控系統(tǒng)，發(fā)現(xiàn)什么樣的抗藥性在什么地方有所發(fā)展，然后尋求干預。哥倫比亞、墨西哥、泰國和印度都愿意合作建立統(tǒng)一的監(jiān)控體系，但是歐盟委員會卻還沒有決定提供資助。“我們所需要的只是有人愿意人提供每年大約300萬歐元。這并不是很多錢。”

實際上還有許多人仍然把對問題視而不見。或許在未來人類很快就會開始發(fā)現(xiàn)醫(yī)院里的病人感染上難以治愈的細菌。

在人類和細菌誰將更適合生存的戰(zhàn)斗中，現(xiàn)在看來，人類最好的結果也只是打個平手而已。

當抗生素失效時……

●器官移植實際上已經(jīng)不可能了。器官移植必須終生服用免疫抑制藥物以消除人體對新的心臟或腎臟的排斥反應。沒有抗生素，病人的免疫系統(tǒng)根本不能對抗致命病菌感染的侵襲。

●闌尾切除手術將會再次變成一種危險的手術。病人在手術之后會常規(guī)地使用抗生素以阻止傷口細菌感染。如果細菌進入血液，將會導致敗血癥從而危及生命。

●肺炎又將成為“老年人之友”。肺炎曾經(jīng)是大眾殺手，特別是對老年人和身體虛弱的人，他們常常在睡眠中不知不覺地就不辭而別，抗生素改變了這種狀況。其中一些像癌癥這樣的老齡化疾病已經(jīng)接手。

●淋病變得很難治療。抗藥品種越來越多。性傳播疾病得不到治療會導致盆腔炎、不孕不育和宮外孕。

●肺結核將成為不治之癥。最初我們得的只是結核病(TB)，隨后變成了多耐藥性結核病(MDR-TB)，現(xiàn)在是極端耐藥性結核病(XDR-TB)。肺結核病需要長期服用抗生素(六個月或者更長)。那些停止服藥或者忘記服藥的病人促進了結核病耐藥性的蔓延。