熱療聯合化療治療晚期胃癌的療效觀察

[摘要] 目的 觀察比較熱療聯合全身化療和單純全身化療治療晚期胃癌的療效、毒副反應和臨床受益率。方法 選擇51例晚期胃癌患者，其中熱化療組27例，單純化療組24例，均采用奧沙利鉑聯合亞葉酸鈣和氟尿嘧啶方案化療。熱化療組使用(13.56±0.2)MHz體外高頻熱療機同步進行局部熱療，每周2次。結果 熱化療組有效率45%，單純化療組為37.5%，兩組有效率差異無統計學意義(P>0.05);熱化療組臨床受益率為66%，而單純化療組為46.5%，兩組臨床受益率差異有統計學意義(P<0.05)。兩組患者治療前后KPS評分的比較差異有統計學意義(P<0.05)，兩組毒副作用無明顯差異。結論 熱療聯合全身化療治療晚期胃癌具有良好的耐受性和較好的近期療效。

[關鍵詞] 胃癌; 熱療; 奧沙利鉑; 抗腫瘤聯合化療方案; 自身耐受性

[中圖分類號] R735.2 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-9701(2010)09-101-03

Efficacy of Hyperthermia Combined with Chemotherapy in Patients with Advanced Gastric Cancer

GUO Jianfeng ZHANG Cunliang ZHANG Xiangmiao WANG Sue

Department of Oncology，The Third People's Hospital of Luoyang，Luoyang 471002，China

[Abstract] ObjectiveTo observe the clinical efficacy，side effects，and clinical benefit response induced by systemic chemotherapy plus hyperthermia or systemic chemotherapy in patients with advanced gastric cancer. MethodsA total of 60 patients with advanced gastric cancer were recruited with 32 cases in systemic chemotherapy plus hyperthermia group and 28 cases in systemic chemotherapy group. The patients in the two groups received L-OHP+LV+5-FU regimens. In addition，the patients in systemic chemotherapy plus hyperthermia group received local hyperthermia therapy at(13.56±0.2)MHz twice a week. ResultsThe response rate in systemic chemotherapy plus hyperthermia group was 45% and 37.5% in systemic chemotherapy group. The defference was not significant(P>0.05). The clinical benefit response in systemic chemotherapy plus hyperthermia group was 66% and 46.5%in systemic chemotherapy group. There was significant defference between the two groups(P<0.05). The difference was significant in the change of KPS score before and after treatment bdeween the two groups. The toxic and side effects of the two groups had no significant difference. ConclusionHyperthermia combined with chemotherapy has better tolerance and short-term efficacy in the treatment of patients with advanced gastric cancer.

[Key Words]Gastric cancer; Diathermy; L-OHP; Antineoplastic combined chemotherapy protocols; Self tolerance

胃癌在我國的發病率和死亡率居各種惡性腫瘤的首位，診斷時75%已為播散性疾病，以全身化療為主的綜合治療是提高胃癌療效和生存率的重要方法[1]。我科應用熱療聯合全身化療治療晚期胃癌，療效較好，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

51例晚期胃癌患者均病理確診為腺癌，臨床診斷為Ⅳ期或術后轉移，1個月內未接受過其他抗腫瘤治療。均有可測量腫瘤病灶，KPS≥70分，預計生存期>3個月，骨髓造血功能基本正常(白細胞≥4.0×109/L，血小板≥100×109/L，血紅蛋白≥90g/L)，肝腎功能、心電圖正常。所有患者分為兩組。熱化療組27例，其中男15例，女12例;年齡45~75歲(中位61歲);初治8例，復治(包括手術及放化療)19例;合并肝轉移14例，腹腔轉移9例，肺轉移8例。單純化療組24例，其中男13例，女11例;年齡47~74歲(中位62歲);初治7例，復治(包括手術及放化療)17例;合并肝轉移14例，腹腔轉移8例，肺轉移7例。兩組復治共36例，均未曾應用含奧沙利鉑的方案化療。兩組患者在年齡、性別、播散范圍等方面無顯著性差異(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法

熱療使用HG-2000型體外高頻熱療機(珠海和佳醫療設備有限公司生產)，頻率(13.56±0.2)MHz，雙組圓形極板，直徑20cm，采用體模模擬測溫，計算機實時計算功率溫度，精確度為0.1℃。選擇病灶(原發灶或轉移灶)體表投影為靶區，目標溫度為42.0～43.0℃，每次熱療40min(治療參數參照HG-2000型體外高頻熱療機使用說明)，每周2次。熱療于化療藥物輸注前或后1h內進行。兩組化療均采用奧沙利鉑聯合亞葉酸鈣和氟尿嘧啶方案化療。方案為L-OHP 125mg/m2，第1天靜脈滴注;LV 200mg，第1～5天5-FU前靜脈滴注;5-FU 750mg，第1～5天靜脈滴注，21d為1個周期。

1.3 療效評價

連用2個周期后影像學復查、測量腫瘤病灶，采用WHO實體瘤近期療效分期標準[2]，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、微效(MR)、穩定(NC)和進展(PD)。CR+PR評價為有效，完全緩解率+部分緩解率為有效率(response rate，RR)，CR+PR+MR評價為臨床受益，完全緩解率+部分緩解率+微效率為臨床受益率(clinical benefit rate，CBR)。化療前后作詳細的體格檢查，進行KPS評分。毒性反應亦按WHO標準進行評價。

1.4 統計學處理

兩組療效比較所得數據為計數資料，采用χ2檢驗。兩組間治療前后KPS評分變化比較所得數據為計量資料，采用t檢驗。所有實驗數據均通過SPSS10.0軟件進行統計學處理。

2 結果

2.1 近期療效

熱化療組中，CR 1例(3.7%)，PR 11例(41%)，MR 6例(22%)，NC 4例(15%)，PD 5例(19%)，RR 45%，CBR 66%;單純化療組中CR 0例，PR 9例(37.5%)，MR 2例(9%)，NC 7例(29%)，PD 6例(25%)，RR 37.5%，CBR 46.5%。兩組間比較，有效率差異無統計學意義，臨床受益率差異有統計學意義(P<0.05)。兩組綜合有效率41%。見表1。

2.2 KPS評分變化

治療前兩組患者體力狀況無顯著性差異，具有可比性。治療后單純化療組患者體力狀況較化療前有降低，但無顯著性差異(P>0.05)。熱化療組治療后的改善明顯優于單純化療組化療后，差異有統計學意義(P<0.05)。兩組患者化療前后體力狀況KPS評分比較見表2。

2.3 毒副作用

兩組化療后血液學毒性(WBC、PLT)、胃腸道毒副反應、外周神經毒性、肝腎等毒副反應差異均無統計學意義(P>0.05)。

3 討論

胃癌是化療相對敏感的惡性腫瘤，對于無法手術切除的胃癌或轉移性胃癌，化學治療已被視為標準治療，但晚期和轉移性胃癌仍難以治愈，完全緩解率很低，有效時間和中位生存期都很短[3]。因此尋找高腫瘤緩解率與低治療毒性的綜合治療方案，成為臨床研究的熱點。

由于熱療既可直接殺傷腫瘤細胞，又能協同化療增效減毒，所以臨床上被廣泛應用于各種惡性腫瘤的綜合治療。機制如下:(1)正常組織和腫瘤組織對溫度的敏感性存在差異[4]，局部正常組織可以長時間耐受42～43℃高熱，而腫瘤細胞在42℃以上會被很快滅活，因而42～43℃高熱可直接殺傷腫瘤細胞[5]。(2)熱療可激發機體的免疫功能，加熱可促使腫瘤細胞產生熱休克蛋白(HSP)，HSP-抗原肽復合物可誘發T細胞的免疫效應[6]，促使腫瘤細胞凋亡，起到殺傷腫瘤的作用。(3)溫度的升高使化療藥物的反應速度加快，并加快化療藥物進入腫瘤細胞的速度，增加腫瘤細胞內藥物濃度，減少藥物引起的DNA斷裂的修復，從而增加了DNA的損傷，加快了腫瘤細胞的死亡[7]。(4)多藥耐藥(MDR)是腫瘤化療失敗的主要原因之一[8]，高溫可以通過抑制多藥耐藥基因的表達降低腫瘤細胞的耐藥性[9]。(5)熱療增強免疫功能的同時，還能減輕化療對機體免疫系統的損傷[10]，增強機體對化療藥物的耐受性。

本研究結果顯示，熱化療組有效率為45%，高于單純化療組的37.5%，差異無統計學意義(可能與本研究納入樣本數量較少有關);熱化療組臨床受益率為66%，高于單純化療組的46.5%，差異具有統計學意義(P<0.05);熱化療組的KPS評分治療后有所增高，而單純化療組KPS評分有所下降，熱化療組治療前后的改善無明顯差異，但明顯優于單純化療組化療后(P<0.05)。本研究表明，熱療協同化療有明顯的增效減毒作用。

國內外文獻顯示[11-15]，奧沙利鉑為主的聯合化療方案治療晚期或轉移性胃癌的有效率在42%～55%之間。本研究中單純化療組有效率為37.5%，與國內外報道有一定差距，考慮與本院收治的胃癌患者多為復治患者(71%)有關。但熱化療組有效率45%，兩組綜合有效率41%，與國內外相關報告研究結果相似。表明熱療與化療聯合可改善對單純化療不敏感的腫瘤的控制率，可作為晚期或轉移性胃癌的二線綜合治療方案或救援性方案。

對于無法手術切除的胃癌或轉移性胃癌，采用熱療聯合以奧沙利鉑為主的方案全身化療，具有較高腫瘤緩解率與較低治療毒性，值得臨床推廣。但因隨訪時間較短，其遠期生存方面尚待進一步觀察。

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(收稿日期:2010-01-16)