血流剪切力在動脈粥樣硬化中所起的作用

[摘要] 動脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)是嚴重威脅人類身體健康的疾病，臨床資料表明，動脈粥樣硬化好發于動脈開口、分叉和彎曲的部位，說明血流動力學在動脈粥樣硬化的形成過程中起了重要作用。多項研究表明，不合適的血流剪切力會通過一系列的機制影響血管內皮細胞重構、增殖及凋亡，促進單核/巨噬細胞游走至血管彈力層，形成平滑肌細胞并病理性增殖，促進低密度脂蛋白(LDL)在血管內皮的沉積等等，從而在動脈粥樣硬化的發生、發展及演變中起了極其重要的作用。

[關鍵詞] 動脈粥樣硬化; 血流剪切力; 基因; 炎癥

[中圖分類號] R543.5 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-9701(2010)09-13-03

Role of Blood Flow Shear Stress in Atherosclerosis

LUO Cheng ZHUANG Minghua

Department of Neurosurgery，the First Affiliated Hospital of Medical College of Shantou University，Shantou 515041，China

[Abstract]Atherosclerosis is a dangerous disease to human being. Clinical data show that atherosclerosis is inclined to dwell on the opening position，bifurcate and curve parts of the artery，which indicates that hematodynamics plays an important role in the process of atherosclerosis. Thousands of researches have revealed that the unsuitable blood flow shear stress can influence vascular endothelial cell reconstruction，generation and apoptosis as well，hasten monocaryon/macrophage migrating to the elastic layer of artery to form smooth muscle cells with pathological proliferation and then promote the deposition of the low-density lipoprotein(LDL) in vascular endothelium，which plays an extremely important role in the formation，development and evolution of atherosclerosis.

[Key words]Atherosclerosis; Blood flow shearing force; Gene; Inflammation.

動脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)是嚴重威脅人類身體健康的疾病，其發生與高血壓病、高膽固醇血癥、吸煙、糖尿病等密切相關。臨床資料表明，動脈粥樣硬化斑塊好發于動脈開口、分叉和彎曲的部位，而這些部位均為血流動力學變異較大的場所，所以血流動力學異常是AS形成的首選因素[1]。

1 血流剪切力概念及其與動脈粥樣硬化的關系

血流剪切力是血流與血管內皮間產生的平行于管壁的摩擦力，其與血液特性、血流速度和血管形態有密切關系。血流剪切力與血液黏滯度(μ)和血流量(Q)成正比，與血管半徑(r)的三次方成反比。靜脈系統血流剪切力一般為(1～6)dynes/cm2，動脈系統一般為(10～70)dynes/cm2。目前體外力學模型及臨床研究均認為，湍流區低水平剪切力(<4 dynes/cm2)可能誘導動脈粥樣硬化的發生及斑塊的成長[2]，一定范圍[(10～70)dynes/cm2，1dynes/cm2=10-5 N)]的高水平剪切力則有抗動脈粥樣硬化作用，且對狹窄血管呈正性重塑作用[3-4]。粥樣斑塊形成與分布主要取決于低血流剪切力狀態[5]。

2 血流剪切力如何影響動脈粥樣硬化的形成

關于動脈粥樣硬化形成的學說，主要有“成痂學說”和“脂質浸潤學說以及后來ROSS將這兩種學說合而為一形成的“反應-損傷”學說等。然而學者們一致認為，無論哪種學說，在AS的形成過程中，五種物質起著重要的作用，即血管內皮細胞、單核/巨噬細胞、平滑肌細胞、血小板、脂蛋白等[6]。血液剪切力正是通過影響這五種物質而在動脈粥樣硬化的發生、發展中起了關鍵性的作用。

2.1 血流剪切力與血管內皮細胞

血流異常產生的血流剪切力變化是AS形成的首選因素[7]，血管內皮細胞感受血流剪切力變化，通過跨膜蛋白、信號轉導和基因表達等途徑將力學信息傳遞到細胞內，再經級別放大作用將信息作用于相應的靶細胞，從而參與動脈粥樣硬化的形成過程[8]。那么血流剪切力對血管內皮細胞會產生哪些影響呢?

2.1.1 血流剪切力對內皮細胞增殖、凋亡的調節 唐植輝等[9]研究發現，高剪切力單向穩定層流長時間作用內皮細胞能抑制其DNA 合成與增殖;而低剪切力非單向湍流則促進內皮細胞的增殖。Ohura等[10]通過DNA基因芯片技術發現，內皮細胞暴露在15dyne/cm2的振蕩流體24h后，約有3%內皮細胞基因表達增加1倍以上，而暴露在層流流體下的內皮細胞DNA合成及關于生命周期的基因表達明顯降低;此外，較高剪切力作用于內皮細胞可以上調抑癌基因p53，從而抑制細胞增殖，但小于3dynes/cm2的低剪切力則沒有這種作用。Brooks AR等[11]發現湍流能上調內皮細胞表達TSP-1 mRNA，從而激活內皮細胞的凋亡。因此，低剪切力及湍流則能促進內皮細胞的增殖和凋亡，使細胞處在增殖-死亡這樣一個循環中 ，在這種條件下，單核/巨噬細胞和低密度脂蛋白更容易沉積在內皮下，這也許是血管彎曲和分支處易于發生動脈粥樣硬化的原因之一。

2.1.2 血流剪切力對內皮細胞重構進行調節 剪切力通過調節多重信號通路和基因表達對細胞骨架、細胞外基質進行調節，穩定的高剪切力作用下，MMP1，Tie2及Flk -1上調并相互作用，從而促進內皮細胞的遷移及損傷修復[12]。因此，穩定的高剪切力有保護內皮細胞、抗動脈粥樣硬化作用。

2.1.3 血流剪切力在內皮細胞參與炎癥反應中的作用 炎癥反應是動脈粥樣硬化形成的最大特點，而炎癥細胞的聚集、相互作用卻與局部黏附分子的表達密切相關。許多實驗表明生理狀態下的層流具有抗炎抗黏附作用，延長高剪切力單向層流作用內皮細胞的時間可下調黏附分子表達，而延長低剪切力振蕩流作用時間將增加單核細胞與內皮細胞黏附及上調黏附分子ICAM-1、VCAM-1及E-選擇素表達[13～15]，這些黏附分子在內皮細胞參與了動脈粥樣硬化的炎癥反應過程發揮重要作用。

2.2 血流剪切力與單核/巨噬細胞、平滑肌細胞

單核/巨噬細胞游走、分化、吞噬LDL形成泡沫細胞以及引起平滑肌細胞增殖、遷移等是在動脈粥樣硬化的形成和發展中的重要環節。局部低水平的剪切力或無固定方向的剪切力[16]能促進內皮細胞表達黏附分子、單核細胞趨化蛋白質(MCP-1)，促進單核細胞游走至該處，參與動脈粥樣硬化的形成。研究發現，血流剪切力可以通過改變內皮細胞活性因子如PDGF、內皮素-1( endothlin-1)、TGF-β、血管緊張素Ⅱ等水平，從而來調節平滑肌細胞增殖。眾所周知，PDGF、內皮素-1(endothlin-1)、NO、TGF-β、血管緊張素Ⅱ為促進平滑肌細胞增殖的因子。低剪切力作用下，血管中這些因子的表達均升高，平滑肌細胞的遷移及增殖也都相應增強;而較高剪切力作用下，這些因子的表達均有所下降，而且會抑制平滑肌細胞的增殖?；|金屬蛋白酶(matrixmetallo proteinase-2，MMP-2)是一種抑制平滑肌增殖及遷移的因子。研究發現，長時間的層流通過抑制PDGF受體、IL-1和PA I-1(plasminogen activator inhibitor-1)等的表達，另外也通過增加NO的生成進而抑制基質金屬蛋白酶(matrixmetallo proteinase-2，MMP-2)的活性，從而抑制平滑肌細胞的遷移[17]。可見，血流剪切力也通過影響一系列與平滑肌增殖和遷移相關的因子發揮抗粥樣硬化的作用[9]。

2.3 血流剪切力與血小板

正常時，血流的中軸主要為紅細胞，血小板在管周沿層流方向周期性旋轉性流動，其旋轉頻率隨血流剪切率的變化而變化。血流中紅細胞由于流速的速度梯度造成與血小板相互碰撞，這種碰撞達到一定程度時，就可以激活血小板。血小板活化后就可以釋放ADP，TXA-2等，促進動脈粥樣斑塊的形成等。研究發現，“高剪切力+低剪切力”的組合剪切力比單獨的高剪切力或低剪切力使血小板活化率更高[18-19]。不穩定的血液剪切力變化更易導致粥樣斑塊的形成。

2.4 血流剪切力與低密度脂蛋白(LDL)沉積

由于動脈壁的滲流作用，LDL在血管中的運輸存在一種脂質“濃度極化”現象，即動脈壁面的LDL濃度比血漿中濃度要高[20]，有文獻報道約為14%左右。而張治國等用白蛋白代替LDL，發現湍流區域內的白蛋白壁面濃度要比本體濃度高出至少39%以上，甚至高達77%[21]。另外，血管壁局部低密度脂蛋白(LDL)的濃度還和局部血流速度和剪切力有關，低水平的剪切力能增加血液黏度，減緩血液流速，并且使得內皮細胞連接紊亂，CH IU[22]等實驗發現，采用平行平板流動腔體外培養匯合的內皮細胞模擬內膜，內皮細胞在12dyn/cm2 高剪切力作用下沿血流方向呈長梭形排列;而2dyn/cm2較低的剪切力下，內皮細胞排列方向逐漸紊亂，內皮細胞間連接疏松，使得LDL等更易沉積在血管內皮縫隙處，因此，受湍流或低剪切力作用的部位更易攝入LDL，隨之而來的LDL氧化毒性作用和被單核/巨噬細胞的攝取則是促進動脈粥樣硬化發生、發展的重要因素[23]。

3 小結

由此可見，動脈粥樣硬化的形成與剪切力密切相關，血管內皮細胞感受血流剪切力的變化，通過細胞內信號調節因子、基因表達和特異轉錄因子的增加，最終導致了動脈粥樣硬化斑塊的發生。湍流區低水平剪切力有利于誘導動脈粥樣硬化的發生及斑塊的成長;穩定的層流及一定范圍的高水平剪切力則有抗動脈粥樣硬化作用。研究血流剪切力學與動脈粥樣硬化形成之間的關系，有利于進一步完善動脈粥樣硬化的發病機制，并為預防和治療動脈粥樣硬化提供了一種新方法。比如人造血管的設計中要考慮到血流剪切力的作用，一些能改善血流剪切力的藥物目前嘗試應用在臨床上;另外，把血流剪切力與各種血液流變參數結合起來，通過有限元計算機數值模擬技術建立動脈粥樣硬化的生物力學模型，也是今后研究動脈粥樣硬化的方向。總之，關于血流剪切力對血管生物學作用的研究有廣泛的應用前景。

[參考文獻]

[1] Krizanac-BengezL，Mayberg MR，Janigro D1. The cerebral vasculature as a therapeutic target for neurological disorders and the role of shear stress in vascular homeostatis and pathophysiology[J]. Neuro Res，2004，26(8):846-853.

[2] Fisher AB，Chien S，Barakat AL，et al. Endothelial cellular response to altered shear stress[J]. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol，2001，281(3):1529-1533.

[3] Stone PH，Coskun AU，Yeghiazarians Y，et al. Prediction of sites of coronary atherosclerosis progression:in vivo profiling of endothelial shear stress，lumen and outer vessel wall characteristicsto predict vascular behavior[J]. Curr Opin Cardiol，2003，18( 6):458-470.

[4] Wentzel JJ，Janssen E，Vos J，et al. Extension of increased with loss of compensatory remodeling[J]. Circulation，2003，108(1):17-23.

[5] Rneman RS，Arts T，Hoeks AP. Wall shear tress an important determinant of endothelial cell function and structure in the arterial system in vivo :discrepancies with theory[J]. J Vasc Res，2006，43 :251-269.

[6] Titus JL.Blood vessels and lymphatics in:kissan JM(eds). Anderson's pathology vol 1 .Ed9. St. Louis:CV mosby Co，1990:752

[7] Krizanac Bengez L，MaybergMA，Janigro D. The cerebral vasculature as a therapeutic target for neurological disorders and the role of shear stress in vascular homeostatis and pathophysiology[J]. Neurol Res，2004，26(8):846-853.

[8] Lu X，Zhao J，Gregersen H. Small intestinal morphometric and biomechanical changes during physiological growth in rats[J]. J Biomech，2005，38(3):417-426.

[9] 唐植輝，汪南平，錢煦，等. 血流剪切力在動脈粥樣硬化形成中的作用[J]. 生理科學進展，2007，38:37-42.

[10] Ohura N，Yamamoto K，Ichioka S1 Global analysis of shear stress-responsive genes in vascular endothelial cells[J]. J Atheroscler Thromb，2003，10(5):304-313.

[11] Brooks AR，Lelkes PI，Rubanyi GM. Gene expression profiling of human aortic endothelial cells exposed to disturbed flow and steady laminar flow[J]. Physiol Genomics，2002，9(1):27.

[12] Chien S，Li S，Shiu YT，et al. Molecular basis of mechanical modulation of endothelial cell migration[J]. Front Biosci，2005，1(10):1985.

[13] Alain Tedgui，Ziad Mallat. Anti-InflammatoryMechanisms in the Vascular Wall[J]. Circulation Research，2001，88:877.

[14] Sampath R，Kukielka GL，Smith CW，et al. Shear stress-mediated changes in the expression of leukocyte adhesion receptors on human umbilical vein endothelial cells in vitro[J]. Am Biomed Eng，1995，23:247.

[15] Chappell DC，Varner SE，Nerem RM，et al. Oscillatory shear stress stimulates adhesion molecule expression in cultured human endothelium[J]. Circ Res，1998，82:532.

[16] 錢煦，應力方向對內皮細胞力學傳遞和功能的影響[J]. 北京大學學報(自然科學版)，2007，43(4):435-440.

[17] Garanich JS，PahakisM，Tarbell JM. Shear stress inhibits smooth muscle cell migration via nitric oxide-mediated downregulation of matrixmetallop roteinase-2 activity[J]. Am J Physiol Heart Circ Physiol，2005，288:2244- 2252.

[18] Merten M，Chow T，Hellums JD，et al. A new role for Pselectin in shear induced platelet aggregation[J]. Circulation，2000，102:2045-2050.

[19] Zhang JN，Bergeron AL，Yu Q，et al. Platlet aggregation and activatin under complex patterns of shear stress[J]. Thromb Haemast，2002，88:817-821.

[20] 劉華，王貴學，邱菊輝，等. 可控的脂質濃度極化與血流動力學變化對動脈粥樣硬化的影響[J]. 中國動脈粥樣硬化雜志，2009，17(7):583- 583

[21] 張治國，鄧小燕，樊瑜波，等. 動脈狹窄內脂質大分子傳輸的實驗研究:LDL的濃度極化現象[J]. 中國科學C輯:生命科學，2007，37(3):293-298.

[22] Chiu JJ，Chen LJ，Chen CN，et al. A model for studying the effect ofshear stress on interactions between vascular endothelial cells and smoothmusclecells[J]. Biomech，2004，37(4):531-539.

[23] Zhu CH，Ying DJ，Mi JH，et al. Low shear stress regulates monocyte adhesion to oxidized lipid-induced endothelial cells via an IkappaBalpha dependent pathway[J]. Biorheology，2004，41(2):127-137.

(收稿日期:2010-01-08)