鴉膽子治療宮頸癌及其作用機制的研究進展

[摘要] 近年來的研究表明鴉膽子對人乳頭瘤病毒的復制有抑制作用，宮頸癌的發生與這種病毒的感染密切相關，由于鴉膽子在抗人乳頭瘤病毒方面的巨大作用使醫務工作者們感到其對于治療宮頸癌的潛在價值，現就應用鴉膽子治療宮頸癌的臨床現狀與趨勢做一總結。

[關鍵詞] 鴉膽子; 子宮頸癌; 人乳頭瘤病毒(HPV)

[中圖分類號] R282 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-9701(2010)09-15-02

Treatment of Cervical Cancer with Fructus Brucea:Mechanism and Research Progress

LUO Xiaoxiu GAO Xiaoguang ZHOU Long

Clinical Seven-year Program，China Medical University，Shenyang 110001，China

[Abstract]In recent years，studies have shown that Brucea can inhibit the replication of human papilloma virus(HPV). The occurrence of cervical cancer is closely related to HPV. As the enormous role of Brucea in anti-HPV，many researchers feel that it has potential value in the treatment of cervical cancer. We summarize the current situation and trend in the clinical use of Brucea for cervical cancer.

[Key words]Fructus Brucea; Cervical cancer; Human papilloma virus

宮頸癌是最常見的女性生殖器腫瘤之一，我國宮頸癌的發病率逐年上升，且呈年輕化趨勢。自從1978年 Zur Hausen 提出人乳頭瘤病毒與宮頸癌的發生有關以來，有關HPV與宮頸癌的關系等方面的研究已取得了突破性進展。用PCR技術對宮頸癌進行分子流行病學調查發現，90%以上的人宮頸癌標本中可檢出HPV DNA[1]。治療方面，傳統的宮頸癌治療模式與分期密切相關。Ⅰ期、ⅡA期以手術為主，輔以放療，ⅡB期以上以放療為主，輔以手術和(或)化療，晚期則主要是化療。但是無論是哪種治療都會帶來較為嚴重的并發癥，影響患者的生活質量，所以尋求副作用小且治療效果好的治療方法成為迫切的需要。鴉膽子因在癌癥治療中副作用小且效果好，同時還可以抑制人乳頭瘤病毒的復制，成為具有治療宮頸癌潛力的藥物。為了更好地開發其藥用價值，本文就其化學成分和藥理作用，尤其是在宮頸癌方面的研究進展做一綜述。

1 化學成分

鴉膽子(Fructus Bruceae)為苦木科植物鴉膽子Brucea javanica(L.)Merr.的果實，含生物堿、有機酸、鴉膽子油、甙類及酚性物。迄今為止，從鴉膽子的果實中分離得到了多個天然產物，從處理后的鴉膽子干果中通過紫外、紅外、氕與13碳核磁共振等一系列光譜分析方法提取出三種活性成分，得到鴉膽子苦醇、鴉膽子素和鴉膽子甙。此外鴉膽子中還含有大黃素、大黃酚苷、大黃酚、沒食子酸、β-谷甾醇、4-乙氧甲酰喹諾-2-酮、香草酸、槲皮素-3-O-β-D-半乳吡喃糖苷、木犀草素-7-O-β-D-葡萄吡喃糖苷、胡羅卜苷、油酸、三油酸甘油酯，6'-O-反-香豆酰橄欖苦苷等物質。苦木內酯類化合物為一類具有抗腫瘤活性的四環三萜類結構化合物，廣泛存在于苦木科植物中[2]。

2 藥理作用

鴉膽子的功能主要有清熱解毒、截瘧、止痢、腐蝕贅疣等。內服可用來治療痢疾、瘧疾;外敷可治療贅疣、雞眼等。

2.1 治療贅疣、雞眼

腳雞眼為上皮角質增厚，且中央有皮膚壞損的病變，臨床多用修治、手術挖除或藥物腐蝕等，但均不能根治。用鴉膽子治療效果滿意[3]。鴉膽子還用來治療尖銳濕疣、扁平疣、甲緣疣等疾病，治療贅疣的關鍵在于清熱解毒、利濕祛疣，所以以鴉膽子制成搽劑，以清熱解毒祛疣，消除疣體[4]。

2.2 治療痢疾

藥理實驗表明本品有殺死阿米巴原蟲作用，故亦可用于阿米巴痢疾。

2.3 治療瘧疾

在東南亞地區鴉膽子是傳統的治療瘧疾的藥物，已有許多學者進行試驗證實其有抗瘧功效[5]，且在臨床上也有很多報告。

2.4 抗腫瘤作用

鴉膽子油是細胞周期非特異性抗癌藥，對癌細胞G0、G1、G2、S、M期均有一定的殺傷和抑制作用。其抗癌機制可能主要有以下幾個方面。

2.4.1 抑制DNA的合成 孫波等[6]采用體外藥物敏感試驗和流式細胞儀技術檢測了鴉膽子油乳對人胃腺癌細胞SGC-7901增殖周期的影響及誘導凋亡的作用，發現鴉膽子油(2μg/mL)分別孵育SGC-7901細胞24h和36h后，細胞周期被阻止于DNA合成期，未見明顯的亞二倍體峰，不同藥物濃度、不同作用時間誘導細胞凋亡的作用無明顯差異(P>0.05)，這表明鴉膽子油乳抗人胃腺癌細胞增殖的作用主要是通過阻止細胞DNA的合成實現的。

2.4.2 直接破壞腫瘤細胞生物膜結構 劉悅等[7]將不同濃度的鴉膽子油乳對亞硝胺(BBN)誘導膀胱癌的ICR小鼠膀胱灌注，再用光鏡和電鏡觀察對膀胱癌的抑制作用。結果發現鴉膽子油乳對BIU-87細胞生長有明顯的抑制作用，可直接破壞膀胱癌細胞膜、線粒體膜、內置網膜及核膜等膜性系統，使膀胱癌細胞變性并壞死。說明鴉膽子油乳膀胱灌注對BBN誘導的膀胱癌早期病變有明顯的抑制作用。

2.4.3 增加對抗癌藥物的通透性 崔勇志等通過實驗測定了鴉膽子油乳在體外對人卵巢癌細胞株CAOV3的毒性作用，結果發現72h后鴉膽子的毒性作用明顯高于卡鉑、5-氟尿嘧啶、足葉乙苷。作者認為鴉膽子油乳所含不飽和脂肪酸能強烈抑制癌細胞對氧的攝取，致細胞死亡。其機理可能是不飽和脂肪酸使癌細胞的巰基含量下降，細胞膜變薄，從而增加對抗癌藥物的通透性，提高藥物在癌細胞內的濃度，使其對癌細胞的毒性提高。

2.4.4 誘導細胞凋亡作用 孫忠慧等[8]采用電鏡技術觀察應用鴉膽子油乳后卵巢癌細胞CAOV3的形態學變化。結果發現CAOV3細胞超微結構變化明顯，出現中晚期細胞凋亡現象，微絨毛及突起明顯減少，偽足消失，線粒體空泡化，核染色質凝聚，可見凋亡小體。

3 鴉膽子在宮頸癌方面的應用及其機制的研究

3.1 鴉膽子的抗HPV的作用

大量的實驗研究表明鴉膽子具有抗乳頭瘤病毒的作用。馮怡等[8]采用熒光定量聚合酶鏈反應(FQ-PCR)技術，觀察鴉膽子的不同極性溶媒提取物對離體尖銳濕疣皮損的HPV-DNA的影響，測量其擴增數目，從抗病毒作用的角度研究鴉膽子對尖銳濕疣的治療作用。結果發現經鴉膽子油及鴉膽子水提液作用1d后，PCR結果即為陰性，說明其對病毒有明顯破環作用，抑制其復制擴增，且藥效時間較長。

孔巖等[10]通過實驗推測出鴉膽子抗HPV的可能機制:(1)可抑制病毒對氧的攝取，致病毒缺氧死亡。(2)提高病毒對藥物的通透性，提高抗病毒藥物在細胞中的濃度，產生殺滅或抑制病毒的效果。(3)可通過抑制病毒DNA 的合成，起到殺死或抑制病毒的作用，從而使疣體破壞，最后壞死脫落。

3.2 鴉膽子在宮頸癌領域的應用

基于它具有抗HPV病毒作用及良好的抗腫瘤作用，尹香菊等[11]觀察鴉膽子油乳的不同藥物質量濃度作用下，Hela細胞的形態變化及藥物對細胞的抑制率。結果發現:鴉膽子油乳作用后，頸癌Hela細胞形態上都發生了改變，凋亡小體出現;鴉膽子油乳顯著抑制了宮頸癌Hela細胞的增值，作用48h后各組中抑制率都已超過60%，72h后抑制率都超過80%;鴉膽子油乳阻滯S期細胞進入G2-M期，并且有凋亡峰，10、20μg/mL藥物作用后細胞凋亡率分別為59.9%、69.8%。可見鴉膽子油乳可有效抑制宮頸癌Hela細胞的增值且呈時間依賴性，其機制可能與誘導細胞凋亡和阻滯細胞于S期。同樣，也有實驗發現鴉膽子油乳能夠抑制SHi a細胞增殖，其作用機制可能為誘導SHi a細胞發生凋亡。

可見鴉膽子對宮頸癌的治療是有一定的幫助，但在臨床中它還沒有單獨被用來治療宮頸癌，而是或與其他藥物共同使用，或作為一種輔助的治療手段用來減少放療的副作用，改善免疫力，所以鴉膽子的真正臨床價值并沒有被開發出來。

4 問題和展望

當然從某種層面上來說鴉膽子可以抗HPV并不意味著可以治療宮頸癌。雖然宮頸癌的發生與人乳頭瘤病毒感染有著密切的關系，但是僅有HPV感染并不足以導致宮頸癌，遺傳因素、協同感染因子以及其他癌基因和抑癌基因的改變等尚需深入研究。同時鴉膽子的抗腫瘤功效不具有特異性，機制不再贅述。

在治療的同時，鴉膽子還會帶來一些毒副作用，主要有輕微發熱、腹瀉、腹痛、頭痛、雙下肢無力、靜脈點滴處刺痛;較強的心血管系統和呼吸系統反應;久用可致靜脈炎或血栓形成;偶致嚴重心律失常死亡和嚴重過敏性休克等。其原因可能與鴉膽子油的純度、患者體質較弱或者患者為過敏體質等有關，建議在治療前做試敏。所以在投入臨床前，如何減小其的副作用?如何提取有效單體及其作用機制的研究?鴉膽子有效成分在人體中是如何分布、代謝?如何獲得最佳效果?這些都值得深入研究。

宮頸癌是女性健康的敵人，雖然現在對其的研究已取得了飛速的進展，但要真正征服它還需要我們不懈的努力。中藥作為治療癌癥的奇葩已受到越來越多人的重視，其極小的副作用和良好的療效是西藥所無法取代的，鴉膽子這一傳統中藥是否能真正成為抗癌家族中的成員，還要經過大量的實驗及臨床試驗。

[參考文獻]

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[8] 孫忠慧. 鴉膽子油靜脈乳劑對卵巢癌細胞株CAOV3作用的實驗研究[J]. 現代中西醫結合雜志，2009，18(14):1591-1597.

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[10] 孔巖. 復方鴨膽子液治療傳染性軟疣療效觀察[J]. 實用臨床醫學，2004，5(3):65-67.

[11] 尹香菊，欒和芝，安春麗，等. 鴉膽子油乳對宮頸癌Hela細胞的抑制作用及其作用機制[J]. 中國腫瘤生物治療雜志，2008，15(4):393- 395.

(收稿日期:2010-01-10)