動態血糖交叉分析瑞格列奈對血糖漂移的影響

[摘要] 目的 交叉對比分析瑞格列奈和格列齊特-Ⅱ的動態血糖圖譜，觀察比較血糖漂移幅度。方法 2型糖尿病患者52例，分別應用瑞格列奈或格列齊特-Ⅱ。采用交叉設計，交叉前后分別予動態血糖監測72h。以用瑞格列奈為研究組，用格列齊特-Ⅱ為對照組，對比分析兩組血糖漂移幅度。結果 經2周洗脫期、8周劑量調整期、2周劑量維持期后的結果顯示，研究組比對照組血糖控制更平穩，動態血糖圖譜表現為血糖波動系數小，低血糖發生次數少，低血糖時間比值低(P<0.01)。餐后血糖峰值低(P<0.05)。結論 應用瑞格列奈比應用格列齊特-Ⅱ可以減少血糖漂移幅度。

[關鍵詞] 2型糖尿病; 動態血糖監測系統; 血糖漂移; 瑞格列奈

[中圖分類號] R587.1 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-9701(2010)09-05-03

Continuous Glucose Monitoring System for Analysis of Effects of Repaglinide on Glycemic Excursion

LI Ge1 LI Haifeng2

1.Department of Endocrinology，Foshan City Shunde District Guizhou Hospital，Foshan 528305，China;2.Foshan City Shunde District Rongqi Hospital，Foshan 528303，China

[Abstract] ObjectiveTo observe the glycemic excursion amplitude by cross-comparative analysis of the dynamic blood glucose map of repaglinide and gliclazide-Ⅱ. MethodsA random and crossover trial was designed，the(CGMS) data of 52 Type 2 diabetic patients obtained by the continuous glucose monitoring system were analyzed and the glycemic excursion was compared in the patients treated with repaglinide or gliclazide. ResultsThe results after 2-week wash-out，8-week dose adjustment and two-week dose maintenance showed that the frequency of hypoglycemia and the amplitude of glycemic excursion were remarkably decreased in the group treated with repaglinide compared with the group treated with gliclazide(P<0.01). ConclusionGlycemic excursion is effectively improved in type 2 diabetic patients treated with repaglinide.

[Key words]Type 2 diabetes; Continuous glucose monitoring system; Glycemic excursion; Repaglinide

非磺脲類促胰島素分泌劑-瑞格列奈應用于2型糖尿病患者已近10年，與傳統磺脲類藥物相比，瑞格列奈對胰島素分泌的促進作用較快、 持續時間較短。隨著對糖尿病病理生理機制的深入研究以及多項大型臨床觀察的開展，血糖漂移或血糖波動對糖尿病慢性并發癥危險性的作用受到廣泛關注。本研究采用動態血糖監測系統對52例2型糖尿病患者交叉應用瑞格列奈和格列齊特-Ⅱ，分別進行連續3d的血糖監測，旨在評估瑞格列奈對減少血糖漂移的影響。

1 對象與方法

1.1 對象

以我院內科2007年1月～2008年12月收治2型糖尿病患者52例為觀察對象，男性24例，女性28例，平均年齡(58.6±5.5)歲，糖尿病病史(1.5±1.2)年。病人隨機分組，A、B組各26例，兩組基本情況匹配。常規檢查血糖控制尚可，病情相對穩定。入選標準:①符合1999年世界衛生組織(WHO)診斷標準的2型糖尿病患者;②診斷時患者年齡≥35歲，入選時糖尿病病程≥3個月;③入選前僅接受飲食運動治療，或應用口服藥物時間少于6個月。排除標準:有晚期糖尿病并發癥如腎功能不全、嚴重的心血管疾病、反復發作的嚴重低血糖、肝功能受損、糖皮質激素治療者、藥物濫用者。

1.2 方法

本研究分A、B組，采用交叉設計，包括4個時期:2周洗脫期、8周劑量調整期、2周劑量維持期、3天監測期，兩組交叉后重復4個時期，洗脫期僅用二甲雙胍及飲食運動治療，停用其他口服降血糖藥物。病人隨機分組，采用交叉設計，2周洗脫期后，A組病人應用格列齊特-Ⅱ(江蘇正大豐海制藥有限公司生產，國藥準字:H20067601，批號:080713)治療，B組病人應用瑞格列奈(丹麥諾和諾德公司生產，進口藥品注冊證號:H20080126，批號:XM 70208)，8周劑量調整治療期血糖控制平穩后，2周劑量維持期，予動態血糖監測72h。再予2周洗脫期后交叉，A組病人改用瑞格列奈治療，B組病人改用格列齊特-Ⅱ，8周劑量調整治療期，2周劑量維持期后，予復查動態血糖監測72h。原有飲食運動及聯用口服藥物(二甲雙胍)不變，以用瑞格列奈為研究組、用格列齊特-Ⅱ為對照組，對比分析兩組血糖波動系數，低血糖發生率和餐后血糖峰值，并監測空腹血糖、餐后2h血糖、糖化血紅蛋白等數據。動態血糖監測系統(CGMS)應用雷蘭動態血糖監測系統及軟件完成，24h可監測288個血糖值，并可得出餐后血糖峰值、低血糖(<3.9mmol/L)次數、低血糖時間比、血糖波動系數等數據。

1.3 統計學處理

計量資料以(χ±s)表示，組間比較采用t檢驗，統計由SPSS10.0軟件完成。

2 結果

2.1 一般情況比較

A、B組間年齡、性別、病程、體重指數、瑞格列奈劑量、格列齊特-Ⅱ劑量、入組前糖化血紅蛋白、空腹血糖、餐后2h血糖的統計結果差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

2.2 血糖控制情況比較

兩組病人治療后血糖控制水平相當，除餐后2h血糖外，空腹血糖、糖化血紅蛋白的統計結果差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

2.3 血糖漂移情況比較

動態血糖監測顯示，兩組病人均存在不同程度的血糖漂移，存在不同程度的夜間無感知低血糖。餐后血糖峰值在0.5~2h，多不在餐后2h。應用瑞格列奈組比應用格列齊特-Ⅱ組血糖控制更平穩，血糖漂移程度輕，低血糖發生率低，餐后血糖峰值低。見表2，3。

3 討論

瑞格列奈是一種有氨基酸結構的非磺脲類促胰島素分泌劑，又稱餐時血糖調節劑，其降糖機制主要是通過關閉ATP敏感的鉀通道而刺激胰島素從胰腺B細胞釋放。與格列齊特等傳統磺脲類藥物不同，瑞格列奈的吸收更快、作用迅速、半衰期短、藥物作用持續時間更短。餐時服用可特異性地恢復胰島素早期分泌時相，降低餐后血糖峰值。國外研究證實，餐時應用瑞格列奈較磺脲類降低糖化血紅蛋白更穩定，控制全天血糖的療效及穩定性更佳，低血糖發生率更低，對餐后血糖的療效控制尤為顯著[1，2]。

有研究表明[2]，瑞格列奈所引起的胰島素釋放是葡萄糖依賴性的，即當葡萄糖濃度非常低時，瑞格列奈對胰島素釋放的刺激作用減到最小，當兩餐間不需要過多胰島素分泌時，瑞格列奈不再繼續刺激胰島素分泌，所以瑞格列奈進餐則服藥、不進餐則不服藥的方式，可以大大降低發生低血糖的危險性。控制了全天血糖的穩定性，意味著可以減少血糖漂移幅度。

血糖漂移或血糖波動對糖尿病慢性并發癥危險性的作用近年來受到廣泛關注，嚴格的血糖控制可以預防或延緩糖尿病慢性并發癥的發生，較低的糖化血紅蛋白值與微血管和大血管病變的發生率降低成正比[3]，但是隨著血糖控制達標，低血糖發生機會明顯增加，特別是夜間無感知低血糖。嚴重的低血糖可引起昏迷，甚至死亡，制約著糖尿病的治療達標。糖化血紅蛋白反映取血前8~12周的血糖水平，是監測糖尿病患者長期血糖控制的金標準，但它不能完全解釋糖尿病患者慢性并發癥的危險性。相似的糖化血紅蛋白水平其血糖漂移的幅度可以不同，而血糖漂移幅度大的患者發生糖尿病慢性并發癥的危險性更高。因此理想的血糖控制要綜合考慮糖化血紅蛋白和血糖漂移這兩方面的因素[4]。已有的研究清楚地顯示血糖漂移或血糖波動導致糖尿病慢性并發癥的病理生理機制，并提示血糖水平不穩定對糖尿病慢性并發癥危險性的作用可能超過血糖絕對水平的作用[5]。糖尿病并發癥與控制試驗(DCCT)和英國前瞻性糖尿病研究(UKPDS)證實了糖化血紅蛋白對糖尿病慢性并發癥的預測作用，并將其作為糖尿病患者長期血糖控制的金標準，但其緩慢的代謝動力學使其對血糖漂移的預測作用十分有限。多項研究表明，糖尿病患者糖化血紅蛋白水平不能反映血糖漂移的情況[6]。多項臨床研究表明血糖漂移對糖尿病慢性并發癥的影響，許多體外實驗也證實了血糖漂移的危害，血糖漂移相比持續高血糖更容易引發氧化應激，從而導致糖尿病慢性血管并發癥的發生[4]。近年來的研究表明，血糖波動性也是糖尿病血管并發癥發展和預后不良的危險因子，其危害性在某些人群中要大于單純高血糖[7]。因此，為了達到長期良好的血糖控制、減少糖尿病慢性并發癥，除了要降低血糖的水平外，還要考慮血糖漂移等因素。

臨床上依據每日數次瞬間血糖值較難準確評估糖尿病患者血糖的波動幅度。動態血糖監測系統可以持續檢測受試者的血糖波動變化并進行數據分析[8]。動態血糖監測系統克服了測指端血糖譜反復針刺采血、不能連續監測血糖等弊端，具有連續、準確、不影響日常生活等優點，并且配置下載、分析系統，能全面了解糖尿病患者的血糖情況，發現血糖值過高或過低，并進行系統分析，主要用于胰島素治療的1型糖尿病患者和妊娠糖尿病患者的血糖監測，并取得了良好的效果[9]，其對夜間低血糖的監測顯得更為重要。但其與指端毛細血管血糖監測及靜脈血糖值是否存在一致性，仍有待進一步研究。高血糖是糖尿病的標志，并與微血管和大血管病變的發生密切相關，其對機體組織器官的損害主要通過慢性持續高血糖和血糖水平漂移兩種方式體現，其中血糖水平的過度漂移對于糖尿病慢性并發癥危險性的作用近年來日益受到關注。20世紀70年代Service等就提出平均血糖漂移幅度(MAGE)作為評估日內血糖漂移幅度的參數，但是以往的血糖監測技術限制了它在臨床上的應用。動態血糖監測系統每24h可監測288個血糖值，因而能較精確評估2型糖尿病患者血糖的漂移幅度[10]。

本研究應用動態血糖監測系統交叉對比分析瑞格列奈與傳統磺脲類藥物(格列齊特-Ⅱ)對血糖漂移的影響。結果表明，應用瑞格列奈組比應用傳統磺脲類藥物(格列齊特-Ⅱ)組血糖控制更平穩，血糖漂移程度輕，低血糖發生率低，餐后血糖峰值低。瑞格列奈由于在口服后迅速吸收，作用迅速，持續時間更短，能更好地模擬正常生理狀態的餐時胰島素分泌，有效降低餐后高血糖，低血糖的發生率低，有利于減少血糖漂移幅度。因此在血糖控制水平相當的情況下，應用瑞格列奈比應用格列齊特-Ⅱ可以減少血糖漂移幅度。

[參考文獻]

[1] Landgraf R，Bilo HJG. Repaglinide vsglibendamide:a 14-week efficacy and safety comparison[J]. Diabetes，1997，40(Suppl.1):A321.

[2] Landgraf R，Bilo HJG. Repaglinide vsglibenclamide:a 14-week efficacy and safety comparison[J]. Diabetes，1997，46(Suppl.1):162A.

[3] Bell DS. A comparison of agents used to manage type 2 diabetes mellitus:need for reappraisal of traditional approaches[J]. Treat Endocrinol，2004，3:67-76.

[4] Del PS. In search of nomoglycaemia in diabetes controlling postprandial glucose[J]. Int J Obes Relat Metab Disord，2002，26(3):9-17.

[5] Risso A，Mercuri F，Quagliaro L，et al. Intermittent high glucose enhances apoptosis in human umbilical vein endothelial cells in culture[J]. Am J Physiol Endocrinol Metab，2001，281:E924-E930.

[6] McCarter RJ，Hempe JM，Chalew SA. Mean blood glucose and biological variation have greater influence on HbA1c levels than glucose instability an analysis of date from the Diabetes Control and Complications Trial[J]. Diabetes Care，2006，29(2):352-355.

[7] Muggeo M，Zoppini G，Bonora E，et al. Fasting plasma glucose variability predicts 10-year survival of type 2 diabetic patients:the Verona Diabetes Study[J]. Diabetes Care，2000，23:45-50.

[8] 周健，喻明，賈偉平，等. 應用動態血糖監測系統評估2型糖尿病患者日內及日間血糖波動幅度[J]. 中華內分泌代謝雜志，2006，22:286-288.

[9] Kerssen A，de-Valk HW，Visser GH. The continuous glucose monitoring system during pregnancy of women with type 1 diabetes mellitus accuracy assessment[J]. Diabetes Technol Ther，2004，6(5):645-651.

[10] 周健，喻明，馬曉靜，等. 2型糖尿病全天血糖水平與糖化血紅蛋白血糖漂移幅度的相關性分析. 中國實用內科雜志，2006，26:763-766.

(收稿日期:2009-11-29)