硼替佐米聯合地塞米松治療多發性骨髓瘤的臨床研究

[摘要] 目的 觀察硼替佐米聯合地塞米松治療多發性骨髓瘤(MM)的臨床療效及安全性。方法 12例初治MM患者及6例難治復發患者均采用硼替佐米聯合地塞米松化療(硼替唑米1.3mg/m2，第1、4、8、11天快速靜脈注射;地塞米松20～40mg，第1～4、8～11天靜脈滴注或口服;3周為1個療程)1～6個療程，根據EBMT療效標準評價療效，按NCI-CTCAE標準評價不良反應。結果 平均隨訪6個月(2～11個月)，12例初治患者中3例完全緩解(CR)，6例部分緩解(PR)，2例輕微反應(MR)，1例無變化(NC)。6例難治復發患者中2例CR，2例PR，1例NR，1例死亡。總反應率(ORR=CR+PR+MR)83.33%，總有效率(CR+PR)72.22%。主要不良反應為乏力、血小板減少、白細胞減少、腹瀉、周圍神經病變和陣發性房顫，經對癥處理后基本緩解。結論 硼替佐米聯合地塞米松治療初發或難治性多發性骨髓瘤是一種有效的新方法，不良反應較輕，患者可耐受。

[關鍵詞] 硼替佐米; 地塞米松;多發性骨髓瘤

[中圖分類號] R33.3 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-9701(2010)13-48-03

Bortezomib in Combination with Dexamethasone for Multiple Myeloma:A Clinical Study

SONG Chunge1 HUA Baoyong2

1.The 5th Affiliated Hospital of Zhengzhou University，Zhengzhou 450052，China;2.College of Public Health of Zhengzhou University，Zhengzhou 450001，China

[Abstract] ObjectiveTo evaluate the efficacy and safety of bortezomib combined with dexamethasone in the treatment of multiple myeloma (MM). MethodsTwelve patients newly diagnosed as MM and 6 patients with relapsed or refractory MM were treated with bortezomib combined with dexamethasone(bortezomib 1.3mg/m2，d1，4，8，11，dexamethasone 20-40mg，d1-4，8-11) in 3 weeks as a course of treatment. The patients received 1to 6 courses of treatment. Response was evaluated according to the EBMT criteria and adverse reactions were graded according to the NCI-CTCAE(version 3.0). ResultsThe 6-month(2-11months) median follow-up showed out of the 12 patients newly diagnosed MM，two achieved complete response(CR)，six partial response(PR)，three minor response(MR)and no change for one. The 6 patients with refractory/relapsed myeloma achieved CR(2/6)，PR(2/6)，NR(1/6)and one died. Clinical response rate was 83.33%). The overall response rate (CR+PR) was 72.22%. The most adverse events observed were fatigue(11/18，61.11%)，thrombocytopenia(5/18，27.67%)，neutropenia(2/18， 11.11%)，diarrhea(3/18，16.67%)，peripheral neuropathy(3/18，16.67%)and paroxysmal atrial fibrillation(1/18，5.56%). ConclusionBortezomib combined with dexamethasone is a new and effective treatment for MM patients，with mild adverse reactions.

[Key Words]Bortezomib; Dexamethasone; Multiple myeloma

多發性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是一種漿細胞克隆性異常增殖的惡性血液腫瘤[1]，多好發于老年患者，在許多國家為發病率第二的血液惡性腫瘤，約占血液惡性腫瘤的10%，常規聯合化療方案完全緩解率(CR)不足10%，中位總生存期僅3年左右，同時骨髓瘤細胞易發生耐藥，并經常復發，成為復發/難治性MM。因此如何提高MM患者的療效就成為血液病中需要解決的難題之一。硼替佐米是一種蛋白酶體的抑制劑，是一種新型的靶向治療藥物，近年來多項研究發現其能有效治療多發性骨髓瘤，在初治和復發難治性MM患者中均取得了一定療效[2-6]，同時應用地塞米松可增強抗瘤效果[2]。為進一步了解其療效及不良反應，本研究通過硼替佐米聯合地塞米松治療12例初發及6例復發/難治性MM患者，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

自2008年2月~ 2009年2月，我們對18例MM患者采用硼替佐米聯合地塞米松化療，初發12例，復發/難治6例;所有MM患者均符合《血液病診斷及療效標準》[7]。其中男11例，女7例，中位年齡為53.5歲(32～77歲);IgG型10例，IgA型4例，IgD型1例，輕鏈型3例，(其中κ型2例，λ型1例)。診斷時Durie-Salmon分期為:ⅡA期2例，ⅢA期13例，ⅢB期3例;ISS分期為Ⅰ期4例，Ⅱ期11例，Ⅲ期3例。病程平均12個月(3～20個月)。其中6例復發、難治患者既往治療包括VAD方案(長春新堿+阿霉素+地塞米松)、M2方案(長春新堿+卡莫司汀+美法侖+環磷酰胺+潑尼松)、VATD方案(長春新堿+阿霉素+地塞米松+沙利度胺)、DVD方案(楷萊+長春新堿+地塞米松)等標準化療至少3個療程。3例患者以劇烈骨痛(均為腰椎壓縮性骨折)為主要表現。

1.2 治療方案

18例所有患者均采用硼替佐米(商品名:萬珂，規格:3.5mg/瓶，美國Ben Venue Laboratories Inc生產)聯合地塞米松治療，硼替佐米1.3mg/m2，第1、4、8、11天快速靜脈注射;地塞米松常規劑量40mg/d，合并糖尿病及感染患者給予20mg/d，第1~4、8~11天靜脈滴注或口服;患者共接受1～6個療程治療(平均3.2個療程)，同時每月給予1次帕米磷酸二鈉靜脈滴注輔助治療。

1.3 療效評價

根據EMBT(European Group for Blood and Marrow Transplantation)標準[8]，療效分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、輕微反應(MR)、無變化(NC)和疾病進展(PD)。每個療程前均行血常規、肝腎功能、電解質、血尿M蛋白鑒定、免疫球蛋白、蛋白電泳、骨髓形態學及免疫分型等檢查。不良反應評價:根據NCI-CTCAE(National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events，version3.0)標準判斷不良反應，分為1、2、3、4級。

2 結果

2.1 臨床療效

18例接受硼替佐米聯合地塞米松化療的MM患者中位隨訪6個月(2～11個月)，15例對治療有反應，總反應率83.33%。12例初治患者中3例CR(25%)，6例PR(50%)，2例MR(16.67%)，1例NC(8.33%)，有效率為75%(9/12)。6例難治復發患者中2例CR(33.33%)，2例PR(33.33%)，1例NR(16.67%)，1例死亡(16.67%)，有效率為66.67%(4/6)。兩組有效率差異無統計學意義(P>0.05)。中位起效和達最佳療效時間分別為1個療程和4個療程后。其中2例初治患者CR后已進行了自體外周血造血干細胞移植;3例劇烈骨痛的患者癥狀基本緩解;1例難治性患者既往曾接受2個療程的VAD方案及1個療程的M2方案化療，有慢性支氣管炎病史，在給予1個療程硼替佐米+地塞米松聯合方案化療后1周出現高熱合并Ⅰ型呼吸衰竭，1周后死亡。

2.2 不良反應

18例MM患者在治療過程中均出現不同程度的不良反應，主要不良反應為乏力，11例(61.11%)出現乏力癥狀，其中9例為Ⅰ級，2例為Ⅱ級，均未給予特殊處理，療程結束后自行緩解;5例(27.67%)患者出現外周血血小板計數減少，血小板減少CTCAE 1級1例、2級2例、3級1例、4級1例，4級需給予輸注血小板治療，血小板計數最低出現在治療第12～16天，均能在第21天前后恢復。白細胞減少2例(11.11%)，CTCAE分級1級;腹瀉3例(16.67%)，CTCAE為2級;周圍神經病變3例(16.67%)，主要為手足麻木，CTCAE為1～2級;陣發性房顫1例(5.56%)，CTCAE為4級，采用延遲療程，并給予強心劑及抗心律失常等治療1d后緩解。以上所有不良反應均可經對癥治療后恢復，無1例患者因藥物相關毒性停用硼替佐米。

3 討論

多發性骨髓瘤目前仍被認為是一種不可治愈的血液系統惡性疾病，采用傳統化療雖可使病情得到一定程度的控制，但緩解率極低，尤其對于難治/復發性MM，很多患者皆因得不到有效治療而死亡，因此積極探討更加有效的化療方案具有重要意義。

近幾年來，隨著對MM生物學特性的深入研究，蛋白酶體得到了格外的關注。蛋白酶體是多酶復合體，存在于所有真核細胞，當蛋白酶體超出其正常生理作用時會引發各種腫瘤。抑制蛋白酶體能提高調節蛋白水平，阻止腫瘤生長，導致腫瘤細胞凋亡，因此抑制蛋白酶體已成為抗腫瘤治療的重要靶點。

硼替佐米(曾用名PS341)是一種人工合成的蛋白酶體競爭性抑制劑，它對26S蛋白酶體具有高度特異性抑制能力，在骨髓瘤細胞中，抑制NF-κB的激活，使骨髓瘤細胞增殖相關基因表達受抑，白介素6(IL-6)等骨髓瘤細胞生長因子、黏附分子等表達減少，最終骨髓瘤細胞發生凋亡。在一項多中心Ⅱ期臨床SUMMIT研究中，硼替佐米顯示出令人鼓舞的療效[2]。202例曾接受過多種治療的復發難治骨髓瘤患者(64%曾接受造血干細胞移植)接受硼替佐米治療的ORR為35%，CR 4%，PR 13%。中位總生存時間17.5個月，明顯高于歷史對照組預期中位生存時間(6～9個月)。另一項多中心Ⅱ期隨機對照CREST研究顯示，硼替佐米1.3mg/m2單藥治療的總反應率高于1.0mg/m2組(50%、33%)，而聯合應用地塞米松可使反應率增加18%[9]。APEXⅢ期臨床擴大試驗[10]其ORR達35%，CR+nCR6%。而且，大量研究發現硼替佐米與傳統化療藥物聯合具有協同作用，且未見增強不良反應[5，9，10]。

本研究中的6例難治復發患者經硼替佐米聯合其他化療藥物治療后，2例達CR，2例達PR，提示對傳統化療藥物耐藥的多發性骨髓瘤對硼替佐米治療仍然敏感。本研究中硼替佐米對12例初治患者也取得了一定療效，12例初治患者中3例CR、6例PR、2例MR、ORR為91.67%，其中2例初治患者CR后已進行了自體外周血造血干細胞移植，提示硼替佐米治療不影響自體造血干細胞的動員采集以及移植后的造血重建。

本研究中最常見的不良反應是乏力，其次為血小板減少、白細胞減少、周圍神經病變、腹瀉和陣發性房顫等，除陣發性房顫外均為既往研究中所發現和報道的，且多數為輕度、可逆的，一般化療結束或對癥治療后均可恢復，無1例患者因藥物相關毒性停用硼替佐米。說明硼替佐米的不良反應是可以預見和控制的。故本研究提示，硼替佐米治療初發及難治復發多發性骨髓瘤有較好療效，且嚴重不良反應較少，是一種新的安全、有效、可耐受的方案。但有1例出現陣發性房顫，考慮為患者既往曾有陣發性房顫發作病史，本次化療后再次誘發，故對患有心臟基礎疾病的MM患者，在化療中應同時給予保護心肌治療，動態監測心臟功能，預防心臟急癥發生，為硼替佐米安全有效應用提供更好的保障與依據。

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(收稿日期:2010-01-28)