難治性哮喘藥物治療新進展

[摘要] 難治性哮喘目前尚無統一的定義，一般認為按照2006年WHO和美國國立衛生院編寫的GINA方案，將經過第4步治療(緩解藥物加2種或更多的控制藥物)仍未達到可控制水平的哮喘考慮為難治性哮喘。難治性哮喘發病機制錯綜復雜，隨著對哮喘病理生理研究的深入，許多新的治療方法也正處于研究當中，但其治療難治性哮喘的療效及安全性尚需要大樣本、多中心的隨機對照實驗評估。

[關鍵詞] 支氣管哮喘; 難治性; 藥物治療

[中圖分類號] R562.2+5 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-9701(2010)13-12-03

隨著哮喘防治創議(global initiative for asthma，GINA)方案在全球的推廣，診斷和治療科學化和規范化，哮喘的治療效果較以往明顯提高，但仍然有5%～10%的哮喘患者，雖然經規范治療，仍不能得到很好的控制。臨床上稱這些病例為難治性哮喘。難治性哮喘患者雖然在哮喘患者中所占比例不高，但防治經費卻高達60%以上。對難治性哮喘我們的認識還非常有限。因此，它成為全球面臨的臨床難題，也是造成哮喘病情遷延、導致呼吸衰竭甚至導致哮喘患者死亡的常見原因。

1 難治性哮喘的定義

難治性哮喘目前仍然沒有統一的定義。經過第4步治療(緩解藥物加2種或更多的控制藥物)仍未達到可控制水平的哮喘考慮為難治性哮喘，這是2006年《全球哮喘防治創議》(以下簡稱GINA)對難治性哮喘的診斷。這部分患者對激素的反應差，需要比普通哮喘患者吸入更多地激素。

2 難治性哮喘的流行病學

難治性哮喘并非專指危重或致命性哮喘，而是包含了以往所謂的“重癥哮喘”、“激素依賴/抵抗性哮喘”、“難以控制的哮喘”、“控制不良的哮喘”、“脆性哮喘”及“不可逆性哮喘”等等。目前尚缺乏最新的難治性哮喘的流行病學資料。有研究指出，在成人難治性哮喘中，男女之比是1∶4，女性患者居多，且多肥胖。難治性哮喘與過敏因素關聯較少。

3 難治性哮喘的臨床類型

全球目前沒有難治性哮喘統一的臨床類型標準，一般按照臨床特征將難治性哮喘分成四種:急性重癥哮喘(包括哮喘持續狀態)、脆性哮喘、慢性難治性哮喘和致死性哮喘。

3.1 急性重癥哮喘

主要特征:(1)常伴有高碳酸血癥或需要機械通氣;(2)即使接受了積極的規范化治療，仍可再次出現嚴重發作;(3)需多個療程的全身性糖皮質激素治療;(4)常見誘因:a.未及時給予抗炎藥物治療;b.對阿司匹林等非甾體類抗炎藥物過敏;c.職業性哮喘;d.心理社會性因素等。

3.2 脆性哮喘

不能預測的不穩定哮喘，分為I型和II型。I型:雖經“充分的”治療，仍有持續性、極其明顯的PEF波動和反復哮喘發作;II型:在哮喘控制“較穩定”的情況下，突然、急性哮喘發作。主要特征:(1)哮喘在數分鐘(I型)至數小時(Ⅱ型)內發作，可沒有明顯觸發因子;(2)長期給予口服或吸入糖皮質激素治療不能防止其急性發作;(3)肺功能在發作間歇期可能正常;(4)PEF變異率大，肺功能多在夜間或凌晨急性降低;(5)可能相關的危險因素:包括特應性、突發的食物不耐受、社會心理學因素等。

3.3 慢性難治性哮喘

存在“固定性”、持續性氣道阻塞。主要特征:(1)進行性肺功能下降;(2)激素部分抵抗或激素依賴，口服糖皮質激素常無效。

3.4 致死性哮喘

主要特征:(1)發作過的呼吸衰竭需要氣管插管;(2)哮喘發作伴有呼吸性酸中毒;(3)長期口服糖皮質激素，仍有2次以上因哮喘發作而住院;(4)有過2次哮喘伴發縱隔氣腫或氣胸;(5)其他危險因素:包括高齡、大量吸煙、血中嗜酸性粒細胞明顯增加、PEF波動率明顯增大、低FEV 等。值得注意的是，即使是病情較輕的致死性哮喘，患者也面臨致命發作的危險。

4 難治性哮喘的治療

首先核實患者是否確實患有哮喘，排除非哮喘引起的“難治性哮喘”(如變應性支氣管肺曲霉病等)，核實哮喘嚴重程度是否準確，藥物治療的劑量、吸入的技術是否規范、患者依從性如何，積極解除可能導致療效不佳的原因。引起難治性哮喘的常見原因有:①胃食管反流;②合并副鼻竇炎;③肺部感染;④過敏原或其他致哮喘因子持續存在;⑤患者對多種過敏源過敏;⑥平喘藥物“耐藥”;⑦抗β2受體抗體陽性;⑧哮喘患者的依從性差;⑨精神心理因素。

4.1 哮喘的常用藥物治療

治療哮喘的常用藥物可分為緩解性藥物和控制性藥物。緩解性藥物包括短效β2受體激動劑、抗膽堿能藥物、短效茶堿。而控制性藥物包括糖皮質激素、長效β2受體激動劑、緩釋茶堿、白三烯調節劑、免疫調節劑、人重組抗IgE單克隆抗體。

4.2 難治性哮喘的藥物治療

難治性哮喘治療目前仍是世界難題。重度持續性哮喘患者治療過程中出現抵抗后如何進一步升級治療，GINA直至在2008年的治療方案中也沒有給出參考方法。目前，治療難治性哮喘的方法主要有以吸人激素為主的聯合治療、人重組抗IgE2單克隆抗體、腫瘤壞死因子受體拮抗劑治療、免疫抑制劑療法等。雖然不同的治療方法都有肯定療效的報道.但是還缺乏大規模隨機對照實驗的論證和相應循證醫學的研究結果。

4.2.1 以吸入激素為主的聯合治療 GINA指出吸入性糖皮質激素是目前最有效的控制性藥物。糖皮質激素具有抑制炎癥介質釋放、抑制炎癥細胞遷移和活化、抑制細胞因子生成等作用。對于急性重癥哮喘，口服糖皮質激素可以預防哮喘惡化，降低因哮喘而急診或住院的幾率，預防復發，使病死率降低。對于慢性持續哮喘吸入大劑量ICS治療無效的患者，靜脈應用激素治療后，使用半衰期較短的糖皮質激素序貫治療，可選擇潑尼松、潑尼松龍或甲基潑尼松龍等。對于糖皮質激素依賴型哮喘，為減少外源性激素對腦一垂體一腎上腺軸的抑制作用，可每天或隔天清晨頓服給藥。小部分“激素依賴性哮喘”，同時需要規則口服糖皮質激素。大多數難治性哮喘患者通過增加激素劑量后，哮喘癥狀會有一定的改善，但劑量-療效曲線較為平坦，推薦選擇具有高效抗炎活性的激素吸入，如氟替卡松、布地奈德、糠酸莫米松等，同時聯合長效β2受體激動劑、緩釋茶堿、白三烯調節劑、抗膽堿藥物、大環內醇類抗生素等藥物進行治療[3]。然而，尚缺乏明確的循證醫學的證據證明多種抗哮喘藥物聯合應用治療難治性哮喘的有效性及安全性。

4.2.2 免疫抑制劑 氨甲蝶呤、環孢素A等對激素依賴性哮喘有替代激素的治療作用，但這些藥物僅對部分患者有效，肺功能也沒有明顯改善，且有較大的毒副反應[1]。大劑量使用氨甲蝶呤有許多潛在的副作用，如肝硬變、肺纖維化、骨髓抑制等等;低劑量使用似乎較為安全但療效不穩定。口服環孢菌素副作用有多毛癥和腎損害。此類藥物僅用于難以接受的大劑量激素治療的激素依賴性難治性哮喘。仍需更多的研究驗證長期使用的安全性及有效性。

4.2.3 抗IgE治療 在變態反應的啟動和蔓延過程中，IgE起到了關鍵的作用。將來治療哮喘方法中，抗IgE單克隆抗體極有可能是的一個重要的突破口[2]。對于經過大劑量吸入激素和其他各種哮喘治療藥物聯合應用后，仍未達到哮喘控制的病例，2006年GINA 主張給予低劑量口服糖皮質激素或給予抗IgE治療。抗IgE單克隆抗體具有抑制IgE與嗜堿粒細胞上和/或肥大細胞的受體結合作用，體內血清IgE水平增高的過敏性哮喘抗IgE治療后顯示療效良好。抗IgE治療可降低95%以上血清游離IgE水平，減少重癥哮喘患者的住院率[3]。目前，抗IgE治療主要用于經過ICS和LABA聯合治療后，哮喘仍未達控制水平的嚴重過敏性哮喘患者。一項臨床隨機對照實驗中，11～50歲的哮喘患者經抗IgE治療后，尚沒有發現有明顯毒副作用[4]。

4.2.4 腫瘤壞死因子受體拮抗劑 我們檢索了目前腫瘤壞死因子拮抗劑治療難治性哮喘的所有隨機對照實驗的文章[5-9]，參考 Cochrane系統評價手冊5.0.1的方法評價納入研究的方法學質量，腫瘤壞死因子受體拮抗劑治療難治性哮喘的有效性和安全性，結果顯示，golimumab在大樣本研究中提示實驗組副反應(感染、腫瘤發生等)均明顯高于對照組，而Etanercet/Infliximab 在各研究中除提示PC20在實驗組優于對照組外，其余指標均提示實驗組并不優于對照組。今后臨床實驗或治療應用腫瘤壞死因子受體拮抗劑仍需謹慎。腫瘤壞死因子受體拮抗劑治療難治性哮喘的療效及安全性尚需大樣本，多中心的隨機對照實驗評估。

4.2.5 表型特異性治療按照支氣管黏膜活檢的病理改變，進行針對性治療。①中性粒細胞炎癥為主:大環內酯類抗生素下調IL-8的產生;氨茶堿加速中性粒細胞凋亡。有學者提出，對中性粒細胞增多性的難治性哮喘，用茶堿、大環內酯類抗生素等治療，會有一定療效[10]。②嗜酸性細胞炎癥為主:可以選用氨甲蝶呤或環孢菌素，適當改變抗炎治療;③ 沒有明顯炎癥證據，但有顯著的可逆性支氣管收縮，可連續皮下輸注β2受體激動劑。

4.2.6 其他藥物治療 有文獻報道某些藥物對治療難治性哮喘有一定療效，如霧化吸入速尿用于部分感染性、治療運動性、理化刺激所致的哮喘[11]。靜脈注射硫酸鎂可作為輔助治療急性重癥哮喘的標準療法，難治性哮喘患者嚴重發作時靜脈注射硫酸鎂輔助治療，可改善肺功能和減少住院率[12]。臨床上尚有數次個案顯示七氟醚治療重癥難治性哮喘有效的報道.但缺乏大量循征醫學的研究支持[13]。其他正在研制或臨床驗證當中的藥物尚有炎性介質拮抗劑和細胞因子拮抗劑(如白介素-4拮抗劑、白介素-5拮抗劑)、血管細胞黏附因子拮抗劑等。我國傳統中醫中藥采用辨證施治，有助于慢性緩解期哮喘的治療。但有必要對臨床療效較為確切的中(成)藥或方劑開展多中心隨機雙盲的臨床研究。

綜上所述，難治性哮喘發病機制錯綜復雜，目前仍然不明確，研究重點集中于氣道重構、糖皮質激素抵抗和微生物感染等方面，存在許多疑點有待考證[14]。目前在難治性哮喘的藥物治療中，還存在不足。哮喘患者依從性差，藥物劑量不合理、吸入技術不正確、不規范治等，都有待改善。哮喘炎癥反應是由眾多相互關聯的因素構成的一張錯綜復雜的網絡，糖皮質激素不能抑制的所有環節。糖皮質激素主要是減輕嗜酸性粒細胞、淋巴細胞參與的反應，而對中性粒細胞介導的過程無效甚至增強反應效應。此外，病毒感染、吸煙等可能促使哮喘患者發生激素抵抗。環孢素、氨甲喋呤等免疫抑制劑的副作用明顯，使得他們的應用受到一定限制，僅用于難以接受大劑量糖皮質激素的激素依賴性難治性哮喘。隨著深入研究哮喘的病理生理，已出現許多新的治療方法，均正處于研究當中，如抗IgE單克隆抗體、腫瘤壞死因子受體拮抗劑、表型特異性治療、白介素-4拮抗劑、白介素-5拮抗劑、血管細胞黏附因子拮抗劑等，但尚都需要大樣本、多中心的隨機對照實驗或循證醫學證據評估其治療難治性哮喘的療效及安全性。

[參考文獻]

[1] Corrigan CJ. Asthma refractory to glucocorticoids:the role of newer immunosuppressants[J]. Am J Respir Med，2002，1(1):47-54.

[2] Buhl R，Soler M，Matz J，et al. Omalizumab provides long-term control in patients with moderate-to-severe allergic asthma[J]. Eur Respir J，2002，20(1):73-78.

[3] Holgate S，Bousquet J，Wenzel S，et al. Efficacy of omalizumab，an anti-immunoglobulin E antibody，in patients with allergic asthma at high risk of serious asthma-related morbidity and mortality[J]. Curr Med Res Opin，2001，17(4):233-240.

[4] Sthoeger ZM，Eliraz A，Asher I，et al. The beneficial effects of Xolair(omalizumab)as add-on therapy in patients with severe persistent asthma who are inadequately controlled despite best available treatment(GINA 2002 step IV)-the Israeli arm of the INNOVATE study[J]. Isr Med Assoc J，2007，9(6):472-475.

[5] Wenzel SE，Barnes PJ，Bleecker ER，et al. A randomized，double-blind，placebo-controlled study of tumor necrosis factor-alpha blockade in severe persistent asthma[J]. Am J Respir Crit Care Med，2009，179(7):549- 558.

[6] Morjaria JB，Chauhan AJ，Babu KS，et al. The role of a soluble TNFalpha receptor fusion protein(etanercept)in corticosteroid refractory asthma:a double blind，randomised，placebo controlled trial[J]. Thorax. Jul，2008，63(7):584-591.

[7] Erin EM，Leaker BR，Nicholson GC，et al. The effects of a monoclonal antibody directed against tumor necrosis factor-alpha in asthma[J]. Am J Respir Crit Care Med，2006，174(7):753-762.

[8] Berry MA，Hargadon B，Shelley M，et al. Evidence of a role of tumor necrosis factor alpha in refractory asthma[J]. N Engl J Med，2006，354(7):697-708.

[9] Rouhani FN，Meitin CA，Kaler M，et al. Effect of tumor necrosis factor antagonism on allergen-mediated asthmatic airway inflammation[J]. Respir Med，2005，99(9):1175-1182.

[10] Kabra SK，Lodha R. Management of unresponsive asthma[J]. Indian J Pediatr，2004，71(8):729-732.

[11] 董碧蓉. 難治性重癥哮喘治療進展[J]. 現代臨床醫學，2005，31(4):3-4.

[12] Singh AK，Gaur S，Kumar R. A randomized controlled trial of intravenous magnesium sulphate as an adjunct to standard therapy in acute severe asthma[J]. Iran J Allergy Asthma Immunol，2008，7(4):221-229.

[13] Watanabe K，Mizutani T，Yamashita S，et al. Prolonged sevoflurane inhalation therapy for status asthmaticus in an infant[J]. Paediatr Anaesth J，2008，18(6):543-545.

[14] Rodriguez-Martinez CE，Sossa MP，Castro-Rodriguez JA. Factors associated to recurrent visits to the emergency department for asthma exacerbations in children:implications for a health education programme[J]. Allergol Immunopathol(Madr). Mar-Apr，2008，36(2):72-78.

(收稿日期:2010-03-10)