重組人血管內皮抑制素聯合TP方案治療晚期非小細胞肺癌的臨床觀察

1 (1.湖北省黃岡市中心醫院，湖北黃岡438000;2.湖北省黃岡市黃州區人民醫院，湖北黃岡438000;

3.湖北省黃岡市中醫院，湖北黃岡438000)

[摘要] 目的 觀察YH-16聯合紫杉醇和順鉑(TP)治療晚期非小細胞肺癌(NSCLC)的近期療效和安全性，同時探討循環血管內皮細胞(CECs)與該方案療效的相關性。方法 比較觀察組和對照組治療晚期NSCLC的近期療效及毒副反應，采用流式細胞學法檢測治療前后外周血CECs數量。結果 觀察組和對照組有效率(CR+PR)分別為62.50%和22.22%(P=0.035);臨床受益率分別為87.50%和50.00%(P=0.030);兩組Ⅲ～Ⅳ級白細胞減少發生率分別為31.25%和33.33%;Ⅲ～Ⅳ級血小板減少發生率分別為25.00%和27.78%;惡心、嘔吐發生率分別為56.24%和50.00%，差異無統計學意義(P>0.05)。結論 YH-16聯合TP療效優于單獨應用TP，不增加毒副反應，CECs可能是一個較好的預測化療聯合抗血管生成治療療效的標志。

[關鍵詞] 非小細胞肺癌; 重組人血管內皮抑制劑; 聯合化療; 血管/細胞學

[中圖分類號] R734.2 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-9701(2010)13-33-03

Recombinant Human Endostatin Combined with Taxol Plus CisplatinRegimen in Treatment of Advanced Non-small Cell Lung Cancer:Clinical Observation

LIU Jing1 WANG Ping1 LUO Honglan1 WANG Changfeng1 CHEN Chuanxi1 SUN Yuanli1 YANG Lin1 ZANG Li1 JIAO Kewen1 GUI Ruifeng1 TAO Zhaohui2 YANG Li3

1.Huanggang City Central Hospital，Huanggang 438000，China;2.Huanggang City People’s Hospital，Huanggang 438000，China;3.Huanggang City Hospital of Traditional Chinese Medicine，Huanggang 438000，China

[Abstract] ObjectiveTo investigate the short-term curative effect and safety of YH-16 in combination with Taxol plus cisplatin(TP)regimen in the treatment of advanced non-small cell lung cancer(NSCLC). MethodsThe recent efficacy and toxicity in the treatment of advanced NSCLC were compared between the experimental group and control group and the number of peripheral blood CECs before and after treatment was detected by flow cytometry. ResultsThe effective rates(CR+PR) of the experimental group and control group were 62.50% and 22.22%(P=0.035)，and the clinical benefit response(CBR) of two groups was 87.5% and 50%，respectively(P=0.030). There was no significant difference in Ⅲ~ Ⅳ grade neutropenia incidence rate，Ⅲ~Ⅳ grade thrombocytopenia and nausea and vomiting incidence rate between two groups. ConclusionYH-16 combined with TP regimen is better than TP regimen alone in the treatment of NSCLC，and there is no significant difference in side-effects between the YH-16 combined with TP regimen and the TP regimen alone. CECs could be a good marker to predict the efficacy of anti-angiogenesis therapy combined with chemotherapy.

[Key words]NSCLC; Recombinant human endostatin; Chemotherapy; Blood vessel/cytology

2007年6月～2008年12月我們對34例晚期初治非小細胞肺癌(NSCLC)患者進行隨機對照研究，以比較重組人血管內皮抑制素(Endostar，YH216，恩度)聯合TP方案[即恩度+紫杉醇(PTX)、順鉑(PDD)]與單純TP方案的近期療效、毒副反應，同時探討循環血管內皮細胞(CECs)與兩組方案療效的相關性，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

入組標準:(1)所有病例都是經細胞學或病理學證實的IIIb～IV期的晚期初治NSCLC患者，預計生存期在3個月以上，能夠耐受至少3個周期化療，均有可評價病灶;(2)Karnofsky評分≥60分;(3)入組時未接受化療、放療及生物靶向治療;(4)無嚴重心臟病及糖尿病史，無消化道梗阻、營養吸收障礙和血栓現象;(5)肝、腎功能及血常規正常;(6)無水腫和腹水;(7)未接受腸內或腸外高營養;(8)無嚴重過敏性體質。患者按入院先后分組，分別納入觀察組和對照兩組。觀察組(恩度聯合TP方案)16例，對照組(TP方案)18例，兩組在性別、年齡、病理類型等方面差異無統計學意義，具有可比性。

1.2 給藥方法

觀察組(恩度聯合TP方案):PTX 135mg/m2，持續靜脈滴入3h，d1，用紫杉醇前給予常規預處理;DDP 25mg(m2·d)，靜脈滴入，d1～3天;恩度(江蘇先聲藥業，批號:S20050088)劑量為7.5mg/m2，用量為15mg/d，加入生理鹽水500mL中緩慢靜脈滴注，滴注時間3～4h，第1～14天連續給藥，間歇7d重復。每3周重復，共使用2個周期。對照組(TP方案):TP方案用法及劑量同觀察組，不加用恩度，每3周重復，共使用2個周期。兩組受試者化療期間所使用的止吐等對癥支持治療相同。

1.3 觀察指標

根據1999年修訂的RECIST標準評價近期療效，完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩定(SD)和進展(PD)，以CR+PR為有效(RR)，CR+PR+SD為臨床受益，毒性反應按照2000年WHO標準進行評價，分為0～4度。

1.4 外周血CECs檢測

主要試劑有溶血劑、磷酸鹽(PBS)緩沖液、凍存液和P1H12(小鼠抗人CD146單克隆抗體，Chemicon公司產品)。外周血制備:先抽取患者靜脈血1mL棄去，再取3mL并加肝素抗凝，加入溶血劑溶解紅細胞，1200r/min離心3min，棄上清液，PBS清洗3次后，加2mL凍存液于-80℃凍存。單抗標記:將凍存后的細胞復蘇離心去除凍存液，用PBS洗3次，調整細胞濃度為1×106個/mL。取1mL細胞懸液加入20μL抗體孵育30min，離心并用PBS洗3次棄上清，加入1mL PBS重懸細胞，用流式細胞儀檢測。

1.5 統計學處理

所有數據分析采用SPSS16.0計算機統計分析軟件處理，兩組間的比較采用χ2 檢驗，P<0.05認為有統計學差異。

2 結果

2.1 近期療效

34例患者完成2個周期治療后進行療效評價。在觀察組16例患者中CR 1例、PR 9例、SD 4例、PD 2例;在對照組18例患者中CR 0例、PR 4例、SD 5例、PD 9例。觀察組和對照組有效率(CR+PR)分別為62.50%和22.22%(P=0.035);臨床受益率分別為87.50%和50.00%(P=0.030)。見表1。

2.2 毒副反應

34例患者均完成2個周期治療。觀察組白細胞下降2度以上發生率為31.25%(5/16)，血小板下降2度以上發生率為25.00%(4/16);對照組白細胞下降2度以上發生率為33.33%(6/18)，血小板下降2度以上發生率為27.78%(5/18)，兩組比較差異無顯著性(P>0.05)。觀察組惡心、嘔吐發生率為56.24%(9/16);對照組惡心、嘔吐發生率為50.00%(9/18)，兩組比較差異亦無顯著性(P>0.05)。另外觀察組出現2例可逆性心臟毒性和1例血壓改變，治療后緩解，兩組均未出現皮疹及其他嚴重毒副反應，所有毒副反應均可耐受，未影響化療的正常進行。見表2。

2.3 CECs與療效

34例患者均在化療前及2周期化療后檢測外周血中的CECs水平。觀察組16例中13例臨床受益患者CECs由(0.69±0.19)%下降為(0.41±0.19)%，3例臨床進展患者CECs由(0.40±0.25)%上升為(0.55±0.35)%(P<0.05);對照組18例中11例臨床受益患者CECs由(0.67±0.25)%下降為(0.55±0.18)%，7例臨床進展患者CECs由(0.43±0.33)%上升為(0.60±0.32)%(P>0.05)。

3 討論

非小細胞肺癌(non-small cell cancer，NSCLC)占肺癌的80%左右，早期診斷較困難，就診時約75%已屬晚期，大部分確診時已失去了手術機會，5年總生存率僅為10%～15%[1]。目前化療在晚期NSCLC中扮演重要角色。20世紀90年代涌現出了第3代細胞毒藥物(如長春瑞賓、紫杉醇、多西紫杉醇、吉西他濱)，其與鉑類藥物聯合使晚期NSCLC的生存期得到明顯提高[2]，盡管如此，晚期NSCLC中位生存期僅8～10個月。

近年來，分子靶向藥物的研究為非小細胞肺癌的治療提供了新的有力的工具。1971年，Folkman等[3]首先提出惡性腫瘤生長和轉移依賴于腫瘤新生血管的觀點，因此開創了腫瘤血管形成的血管靶向治療的研究。研究表明，血管內皮抑制素通過特異性作用于新生血管的內皮細胞，并抑制內皮細胞遷移，同時誘導其凋亡，從而直接發揮抗血管生成作用。在小鼠中對腫瘤誘導的血管生成具有幾乎完美的抑制作用，顯示很強的抗腫瘤活性[4]。

目前已知的抗血管生成的藥物包括基質金屬蛋白酶抑制劑、VEGF靶向制劑(如VEGF單克隆抗體avastin)、VEGF受體靶向制劑、內源性血管生成抑制劑(如內皮抑素、白介素)，以及某些非特異性制劑(如沙立度胺、TNP-470)[5，6]。我國學者自主創新生產出了新型重組人血管內皮抑制素(恩度)，已經應用于臨床，并且被2006年NCCN NSCLC臨床實踐指南(中國版)推薦為一線治療藥物。黃純等[7]證實接種高轉移肺癌細胞的小鼠經恩度作用后，其原接種處種植瘤及肺轉移灶的瘤塊組織中的VEGF和微管密度均明顯降低，局部瘤體縮小、肺轉移發生亦同時降低。

受恩度聯合化療治療晚期NSCLC獲得較好的近期療效與中位TTP的啟示[4]，我們嘗試恩度聯合TP方案和單純TP方案治療34例初治晚期NSCLC患者進行隨機對照研究，前瞻性觀察其客觀療效和安全性，同時探討CECs與兩組化療療效的相關性。在可比較的34例患者中，恩度聯合TP方案治療16例NSCLC患者中，CR 1例，PR 9例，SD 4例，PD 2例，總有效率62.50%(10/16)，臨床受益率87.50%(14/16)，而單純TP方案治療的18例晚期NSCLC中，CR 0例，PR 4例，SD 5例，PD 9例，總有效率22.22%(4/18)，臨床受益率50.00%(9/18)，兩組比較無論是總有效率，還是臨床受益率都有顯著性差異(P<0.05)，說明恩度聯合TP方案治療初治晚期NSCLC優于單純TP方案。兩組34例患者中在治療過程中均出現不同程度的骨髓抑制及胃腸道反應，這些毒副反應主要與化療藥物有關，而與恩度關系不大。兩組發生Ⅱ級以上毒副反應比較無顯著性差異(P>0.05)。觀察組中2例在治療后出現心電圖變化，表現為T波和ST-T段改變，1例出現1次血壓升高(用藥前血壓140/80mg，用藥后170/100mg)，經降壓治療后緩解，不能排除恩度的作用。故不建議有心臟病基礎疾病的患者應用恩度，或者同時應用明確有心臟毒性的化療藥物。應用恩度的第1周，我們常規應用心電監護，化療前后行心電圖檢查以便及時發現情況。

抗血管生存治療藥物已開始進入臨床，目前臨床上實行的“實體腫瘤療效評價標準”(以短期內腫瘤積縮小為主要指標)并不能準確反映出其抗腫瘤效應[8]。因此客觀評價其療效和預測預后也為臨床急需，目前評價抗血管生存治療藥物療效的方法包括內皮細胞的形態學檢測[9](如微血管密度)、腫瘤血管超微結構的觀察、血管生存調節劑的檢測[10]、彩色多普勒超聲觀察血流情況、間接觀察腫瘤大小或腫瘤標志的監測等，其中CECs的檢測因取材方便、操作簡易、可動態觀察等優點近些年備受關注[11，12]。CEC是指外周血中測得的血管內皮細胞，其與許多疾病的發生、發展密切相關，研究表明CEC的動員與腫瘤的演化進展有密切的關系。我們動態檢測了34例晚期NSCLC患者的外周血CECs，結果表明，兩組受試者中臨床受益者治療前后CECs水平下降幅度明顯(P<0.05)，而臨床進展者治療前后CECs水平均較治療前有所上升。觀察組臨床受益率優于對照組，提示CECs不僅反映血管增生，而且在預測抗血管生成治療聯合化療的療效方面有一定實用價值，需進一步研究加以證實。

綜上所述，恩度聯合TP方案一線治療晚期NSCLC療效及臨床受益率均優于單純TP方案化療，證實了血管靶向治療在NSCLC中的應用價值。CECs可以較好的預測療效，治療組臨床受益者CECs下降明顯，對照組臨床進展者CECs有增高趨勢，且恩度聯合TP方案一線治療晚期NSCLC沒有增加化療的毒副反應，值得臨床推廣應用和深入觀察。由于恩度價格較高，用藥時間較長，只有一部分經濟條件較好的患者可以接受，故本文的主要問題為觀察病例數較少，需要進一步擴大入組患者人數，積累實踐經驗，進而提供更多更有效的臨床數據。

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(收稿日期:2010-01-12)