睪酮對雄性性行為調(diào)控機制研究進展

摘要：就近年來睪酮與雄性行為關(guān)系的研究作一綜述，著重論述了睪酮對性行為調(diào)節(jié)可能存在的機制，其中包括睪丸代謝的芳香化假說，雌雄激素受體的作用，性行為調(diào)節(jié)的快速機制，睪酮、一氧化氮和多巴胺三者對性行為調(diào)節(jié)的關(guān)系以及睪酮可能起作用的腦區(qū)。

關(guān)鍵詞：睪酮性行為雌二醇受體

睪酮（T）是主要的男性性激素，主要由的睪丸間質(zhì)細胞分泌。早期的研究發(fā)現(xiàn)，雄性大鼠閹割后插入延時在閹割不久后開始延長，且射精前插入次數(shù)在閹割后急劇減少。閹割后性行為的消失依據(jù)嚴格的順序：首先射精停止，然后插入停止，最后是騎跨消失。而T注射按照相反的順序恢復性行為，這說明了T能調(diào)節(jié)雄性性行為。所以，T對調(diào)節(jié)性行為的機制一直是研究熱點，本文就這一方面的研究作一綜述。

一、睪酮代謝對性行為的調(diào)節(jié)

1.睪酮調(diào)節(jié)的芳香化假說

T一方面，可由芳香化酶P450轉(zhuǎn)化為17β雌二醇（E2）；另一方面，可由5α-還原酶轉(zhuǎn)化為二氫睪酮（DHT），然后分別通過雌激素受體α、β（ERα、ERβ）和雄激素受體（AR）調(diào)控雄性個體的性行為。早期的研究表明，在大鼠中E2能夠恢復閹割大鼠大多數(shù)的交配反應(yīng)。此外，皮下注射芳香化酶抑制劑和ER抑制劑能夠抑制T對閹割雄鼠的性行為的恢復。相反，DHT和不能芳香化的雄激素methyltrienolone不能恢復或維持閹割雄鼠的交配行為。由此在20世紀70年代提出了睪酮對性行為調(diào)節(jié)的芳香化假說：睪酮主要通過芳香化轉(zhuǎn)化為雌二醇來調(diào)節(jié)雄性個體性行為。但是，E2并不足以維持所有的性行為。與T處理或E2+DHT處理的閹割大鼠相比，E2處理的閹割大鼠不能射精或射精次數(shù)很少。此外，AR拮抗劑flutamide抑制T在閹割大鼠中恢復交配行為的能力。因此性行為的完全表現(xiàn)需要雌激素和雄激素的共同參與。

2.雌激素受體和芳香化酶的基因研究

ERα基因敲除（ERαKO）小鼠騎跨正常，但插入減少，而射精幾乎消失；而閹割ERαKO小鼠用T處理或用高于正常劑量的DHT處理顯示騎跨能力的部分恢復，但為未出現(xiàn)射精。與之相反，ERβ基因敲除（βERKO）小鼠表現(xiàn)出正常的性行為。芳香化酶基因敲除（ArKO）小鼠表現(xiàn)出騎跨，插入和射精的損傷；而苯甲酸雌二醇（EB）和EB +丙酸二氫睪酮（DHTP）注射后能夠很好的重建ArKO小鼠的性行為。以上實驗表明，在小鼠中ERα和芳香化酶在性行為調(diào)控中其重要作用。而在人類個案研究中，一例芳構(gòu)化酶基因突變男性的性功能喪失，而使用E2而不是T明顯改善了其性功能。因此，在人類中T可能通過轉(zhuǎn)化為E2后調(diào)節(jié)性行為。

3.睪酮性行為調(diào)節(jié)快速機制的研究

近來發(fā)現(xiàn)，T對性行為的調(diào)節(jié)存在著快速機制。有性經(jīng)驗大鼠閹割后3周后使用E2處理，35分鐘內(nèi)大鼠騎跨頻率增，騎跨延時降低。雄性閹割鵪鶉注射E2后也發(fā)現(xiàn)性行為快速地激發(fā)，最大激發(fā)發(fā)生在注射后15分鐘左右。進一步研究發(fā)現(xiàn)，皮下注射芳香化酶抑制劑Vorozole在15～60分鐘內(nèi)降低雄性鵪鶉騎跨的企圖并增加騎跨延時，但不影響其他的性行為指標。而在小鼠中芳香化酶抑制劑能夠在10～20分鐘內(nèi)，完全抑制正常小鼠的騎跨和插入，但不影響使用E2處理的ArKO小鼠的性行為。以上實驗說明可能存在非雌激素受體調(diào)節(jié)的快速調(diào)節(jié)機制，通過雌激素的快速增加和減少，能夠調(diào)節(jié)雄性性行為。

二、睪酮通過與多巴胺的作用調(diào)節(jié)雄性行為

1.睪酮與多巴胺

多巴胺（DA）通過在性行為發(fā)生前和過程中的釋放來調(diào)節(jié)在雄性性行為。Hull等首先發(fā)現(xiàn)，而雄鼠閹割后T的消失，導致DA釋放障礙并伴隨著交配行為的消失。隨后他們發(fā)現(xiàn)，雄性閹割大鼠內(nèi)側(cè)視前區(qū)（MPOA）神經(jīng)細胞胞外DA的水平小于完整大鼠，而胞內(nèi)的DA水平大于完整大鼠，DA釋放促進劑Amphetamine作用后，閹割雄鼠DA釋放量大于正常大鼠。繼而其又證實，閹割雄鼠MPOA處DA合成限速酶——酪氨酸羥化酶（TH）數(shù)量沒有受影響。最后文獻又發(fā)現(xiàn)雄性大鼠閹割后21天，皮下注射丙酸睪酮（TP），在第十天時隨著睪酮對性行為的恢復，DA釋放增加。綜合以上研究，說明在MPOA處T的存在保證DA的釋放；其消失導致DA釋放障礙，但不影響DA的合成；恢復T的水平能恢復DA的釋放；T通過調(diào)節(jié)DA的釋放參與性行為的調(diào)節(jié)。進一步的研究發(fā)現(xiàn)在MPOA腦區(qū)，閹割大鼠使用T，EB+DHTP處理后胞外DA水平正常，且在受到雌鼠刺激時能夠正常釋放DA。EB處理大鼠胞外DA高于正常大鼠，但在受到雌鼠刺激時胞外DA水平不增加。而DHTP表現(xiàn)出胞外DA水平降低和在受到雌鼠刺激時胞外DA水平不增加。由此，E2參與維持胞外DA的正常水平，而DA釋放的調(diào)控可能需要雌激素和雄激素的共同參與。

2.睪酮與一氧化氮

大鼠中一氧化氮（NO）能在MPOA處夠通過的第二信使cGMP信號通路增強DA的釋放同時抑制其重吸收從而參與調(diào)控雄鼠的性行為。與正常雄鼠相比，閹割雄鼠內(nèi)側(cè)視前核（MPN）NO合成酶免疫反應(yīng)減小，而T處理后能使之恢復。隨后的研究發(fā)現(xiàn)，閹割雄鼠使用T恢復其性行為，性行為的恢復伴隨著MPOA處NO合成酶免疫反應(yīng)的增加，而且同時發(fā)現(xiàn)NO合成酶免疫反應(yīng)腦區(qū)同時也是AR和ERα的存在腦區(qū)。T處理閹割大鼠恢復NO合成酶免疫活動同時也恢復對DA的調(diào)控，而E2和E2+DHT同樣也表現(xiàn)出相同的效果，但DHT卻沒有。因此，T可能通過NO介導神經(jīng)信號通路調(diào)控DA的釋放，從而調(diào)控性行為。

三、T起作用的部位

1.激素受體和芳香化酶在腦中的分布

在大鼠中ERα、β同時大量分布在終紋床核，內(nèi)側(cè)杏仁核，視前區(qū)，而同時少量分布在弓狀核，皮質(zhì)杏仁核，下丘腦腹內(nèi)側(cè)核，而在下丘腦室旁核，下丘腦視上核，大腦皮質(zhì)中只有ERβ分布。與之對應(yīng)的是芳香化酶大量分布在終紋床核，內(nèi)側(cè)杏仁核內(nèi)側(cè)視前核，少量分布在下丘腦腹內(nèi)側(cè)核，皮質(zhì)杏仁核。雄激素受體分布在內(nèi)側(cè)視前核，背內(nèi)側(cè)杏仁核，中央被蓋區(qū)，終紋床核，前部下丘腦，側(cè)部下丘腦，腹側(cè) ，外側(cè)隔，下丘腦腹內(nèi)側(cè)核，內(nèi)側(cè)杏仁核和弓狀核。

2.睪酮與MPOA

在MPOA處T通過NO參與的對DA的調(diào)節(jié)調(diào)控大鼠的性行為（見上文）。

3.睪酮與下丘腦內(nèi)側(cè)核（VMN）

在VMH中大量分布著雄激素受體，而雌激素受體分布較少。Harding等在雄性大鼠VMN處包埋AR拮抗劑hydroxyflutamide（OHF）后發(fā)現(xiàn)其性行為受到抑制。隨后他們發(fā)現(xiàn)，OHF在VMN前背側(cè)區(qū)域?qū)慌湫袨榈囊种菩Ч糜赩MN后背側(cè)區(qū)，且OHF也能抑制雄性的性動機。繼而，他們又發(fā)現(xiàn)，閹割大鼠3星期后，在VMN包埋TP兩周不能恢復大鼠的交配行為，但能恢復雄鼠性動機。由此，可認為T在VMN處可能通過AR調(diào)控大鼠性動機，而對交配行為的調(diào)節(jié)需要其他腦區(qū)的參與。

4.睪酮與杏仁核（AMG）

芳香化抑制劑Fadrozole處理大鼠的同時在AMG釋放E2，雄鼠騎跨和插入的頻率未受顯著影響，射精頻率下降；而未受E2處理雄鼠性行為的全面下降。而閹割倉鼠內(nèi)側(cè)杏仁核（MEA）用T處理，使50%以上大鼠恢復騎跨，而ER拮抗劑能抑制此性行為的恢復，但不影響恢復性行為的大鼠的數(shù)量。這些研究表明，在杏仁核處睪酮通過轉(zhuǎn)化為雌激素調(diào)節(jié)性行為，但不充分。Cooke等發(fā)現(xiàn)，閹割大鼠MEA后背區(qū)體積縮小，單個細胞體體積也減小；而E2和DHT處理都能恢復細胞體的大小。因此，AR和ERs在維持MEA后背區(qū)正常功能中都發(fā)揮作用。?utamide在MEA后背區(qū)能夠消除雄鼠的雌鼠氣味的偏愛，且偏愛的消失不是因為雄鼠無法分辨雄鼠和雌鼠的氣味，而在MEA前背區(qū)和前背區(qū)/后背區(qū)外圍無影響。綜合以上研究說明，在杏仁核主要由雌雄激素共同參與調(diào)節(jié)雄性性行為，雄激素起作用的部位可能是MEA后背區(qū)。

綜上所述，一方面，E2，T和DHT通過雌雄激素受體調(diào)控雄性個體性行為；另一方面，T能通過轉(zhuǎn)化為E2，通過快速機制調(diào)節(jié)雄性性行為。而且T調(diào)節(jié)性行為的腦區(qū)有多個，包括MPOA、VMN和AMG。在MPOA，T通過NO參與的對DA的調(diào)節(jié)調(diào)控大鼠的性行為。

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