美國生物藥品專利書面說明要求的啟示

摘 要 目的：借鑒美國經驗，探討我國生物藥品專利說明書充分公開的標準。方法：以一則最新的美國生物藥品專利無效案為例，介紹美國專利制度中的相關規定及其演變過程，并探討其對我國生物醫藥專利保護的啟示。結果與結論：一項公開充分的發明專利，其權利人需提供證據證明已實際“掌握”了要求保護的技術，而公開程度以可實施為限。

關鍵詞生物藥品 專利說明書 技術秘密

中圖分類號：D923.42 文獻標識碼：C 文章編號：1006-1533(2011)04-0188-05

生物制藥領域研發水平的迅速發展以及生物藥品研發高投入、高風險和高回報的特性，決定了知識產權保護對制藥企業研發創新具有關鍵的激勵作用。在市場經濟環境下，只有制定合理的知識產權保護策略，才能保證研發成果順利轉化為現實收益。為此，越來越多的企業采取了“專利-技術秘密戰略”，即通過兩種方式并用的辦法對研發成果進行立體保護，如何把握二者的分界線，是在獲得有效專利保護的同時保持核心競爭力的關鍵。

生物藥品的專利保護是所有自然科學技術領域中最具爭議的一類，其中說明書公開不充分是此類專利被否定的重要原因。因此，如何把握申請時機和信息公開尺度決定了一項專利的命運，同時也對企業的研發和專利管理部門提出了嚴峻的挑戰。本文以一則最新的美國生物藥品專利無效案為例，介紹美國專利法關于生物藥品專利書面說明要求的規定及其適用，歸納其說明公開標準，以期為我國生物藥品研發企業制定和完善相關知識產權策略提供參考。

1案情簡介

美國阿瑞雅德制藥公司和幾家研究機構共同擁有6 410 516號美國專利（以下簡稱為“516號專利”）。“516號專利”是關于調節轉錄因子NF-kB表達的方法專利，權利要求為保護通過降低細胞內NF-kB的活性來調節免疫反應的方法，包含了能夠降低NF-kB活性的所有物質的使用。專利說明書假設了三種有可能降低細胞內NF-kB活性分子（特定的抑制劑、強力干擾分子和誘導分子）。

NF-kB調節超過300種基因，由其控制的通路與許多人類疾病有關。目前有200多種已上市藥物的作用機制可能影響NF-kB通路。根據IMS Health的統計，2007年涉及該專利的藥物在北美洲的銷售額達到了2 600億美元[1]。

2002年6月25日，“516號專利”獲得美國專利商標局授權的當天，阿瑞雅德公司在美國馬薩諸塞州地區法院對禮來公司提起專利侵權訴訟，訴其生產的治療骨質疏松癥藥物Evista和治療敗血癥藥物Xigris侵犯了“516號”專利權利，2006年，地區法院判定“516號專利”有效，兩項侵權指控成立。

禮來公司上訴至聯邦巡回上訴法院（下稱“巡回法院”），提出阿瑞雅德公司的專利包含概括性的權利要求，涉及“所有能夠抑制NF-kB活性的物質的使用”，盡管專利說明書陳述了降低NF-kB活性的期望目標，但沒有披露“有關方法的任何實際已完成的實施例；也沒有披露關于能達到預期目標的任何分子的已完成的合成方法”[2]。

2010年3月，巡回法院裁定由于未滿足專利書面說明的要求，阿瑞雅德公司的概括性權利要求無效，同時指出：“發明專利的說明書不僅應說明如何制作和使用發明（滿足可實施性要件），而且需證明該發明人‘掌握’了所要求保護的發明（滿足書面說明要件）”。訴訟過程與判決結果如圖1所示。本案的涉案專利最終被判定無效的根本原因是其說明書公開不充分，未能證明權利人“掌握”了專利技術。

考慮到生物藥品專利有效保護期有限且維權成本較高，研發企業往往傾向于采用雙重保護措施，即在申請專利的同時，將其核心技術作為技術秘密加以保護[3]，其負面效應是，極易導致專利因公開不充分而被駁回（或宣告無效）。

因此，制定合理的生物藥品知識產權策略的關鍵在于：如何掌握技術秘密保護和專利說明書充分公開之間的有效平衡？即如何在保證專利有效的前提下，盡量保留技術秘密，以保持企業的核心競爭力？我們將通過分析美國專利法的相關規定和司法實踐，找出這對平衡中的分界線，為我國企業制定合理的生物藥品知識產權策略和有效地保護研發成果提供若干建議。

2美國專利制度的相關規定及其演變過程

2.1專利法的相關規定與總體原則

就專利說明書公開程度的要求，美國專利法35 U.S.C.S. § 112第1款規定：“說明書應包括有關發明以及制作和使用該發明的方法和程序的書面說明，該書面說明應當充分、清楚、簡潔并用詞準確，以使所屬該發明領域的技術人員或與該發明最為密切相關的技術人員能夠制作和使用該發明……”。

基于上述規定，美國專利法對說明書是否充分公開的考察包含了兩個互相獨立的描述性要求： 1）書面說明要件：即證明該發明人實際“掌握”了專利技術的書面說明； 2）可實施性要件：即如何制作和使用發明的方法和過程[4]。有人認為還有最佳實施例要件：即申請人實現發明的最佳方案，但一般將其歸為書面說明要件中[5]。

2.2書面說明要求在生物藥品專利案件中的適用與演變過程

作為判例法國家，美國司法審判中每一個依據的具體適用規則都是對大量案例總結和提煉的結果。書面說明要求最早出現在1793年版美國專利法中，并在1967年的Ruschig案中，首次從可實施性要件中分離，成為一項獨立要求。

在生物藥品專利領域，書面說明要求比一般技術領域要高。一方面，對大多數技術發明來講，理論上的實施（如在專利申請中描述化合物結構而不必實際分離或合成）即可滿足充分說明要求，而生物藥品專利必須同時具備理論上的可行性和事實上的付諸實施；另一方面，相關技術人員能否在不進行過度實驗的情況下重現生物藥品專利方法，經常難以判斷[6]，因此往往需要更為詳細的實驗數據的支持。該要求在美國司法判例中的適用一直在爭議中演進[7]，歸結起來主要經歷了幾個階段。

2.2.1考察指標的提出階段——“Wands因素”

自從1980年Diamond案中法院首次將轉基因微生物納入可專利性物質之后，生物技術專利的說明公開問題就成為了裁判過程中的焦點和難題。這一時期，法院試圖通過案例積累給出一個普適性的考量指標。

巡回法院在1988年的Wands案中給出了一個指導性意見，即判斷一項生物技術專利能否滿足充分公開要求時應考慮的因素，稱為“Wands因素”[8]，包括： 1）必須要開展的實驗數量； 2）申請文件中提交的實驗方法數量； 3）是否有實施例； 4）發明的本質； 5）現有相關技術的水平；6）該專利涉及的相關技術；7）該專利的可預測性；8）權利要求的范圍。

以上幾條為審核一項專利是否提交了充分的書面說明給出了考察指標，但顯然各指標的具體標準并未得到細化，裁判不確定性仍然較大。

2.2.2適用規則的細化階段

20世紀末到本世紀初的判例體現了對“Wands因素”具體標準的實際把握和適用規則的不斷細化。

對于因素2）、3）和7），1991年的Amgen案中法院指出，基因產物的可預測性很低，只有實際分離、純化獲得產物才能證明發明人“掌握”了要求保護的技術，并且對此過程的描述必須充分具體[9]；但是滿足書面說明要求，需要披露的是實現專利方法的實施例，而不是專利涉及的每個方面都完全精確地重現，否則發明人將尋求使用商業秘密的方式保護技術而不是申請專利。

對于因素2）、6）和8），1987年的Hybritech案和1991年的Scripps案中法院的態度非常一致，兩案的涉案專利存在的問題，分別是未公開識別和分離單克隆抗體的篩選方法。兩案審理法院都認為，未披露篩選方法的細節并不影響相關技術人員實施權利要求聲明保護的方法，因而不影響專利有效性。

歸納起來，對“Wands因素”的考察最終都應體現為：說明書披露的信息能否保證相關技術人員實現發明。但鑒于生物技術的高度不可預測性，一方面需要權利人的公開盡可能詳細，而且有實施例；另一方面，并不苛刻要求專利方法能精確重現，而是能達到預期效果即可，這就為通過技術秘密的形式，保留實現最佳效果的技術方案留下了空間。

2.2.3公開尺度的探索階段——“禮來原則”的提出與爭議

隨著生物制藥業的迅猛發展，該類專利侵權案也隨之增加，法院對該類專利說明書公開尺度的把握也從嚴格標準逐步放寬，體現了保護生物藥品創新的思想，但同時也引發了廣泛的討論。

1998年加州大學與禮來公司一案中法院對生物藥品專利的書面說明要求確立了一項非常嚴格的認定標準，后被稱為“禮來書面說明原則”（Lilly Written Description doctrine， LWD，下稱“禮來原則”），該案審理法院認為：“一項滿足充分公開要求的生物藥品專利，必須精確地提供分子結構、化學式、化學名或物理性質等，僅描述研究計劃或預期目標是不符合要求的”。該案判決在當時引起了強烈的反響，各界普遍認為如此苛刻的要求不利于生物藥品發明得到適當的專利保護，甚至會對整個生物制藥工業產生極大的負面影響[10]。

對于生物藥品這類具有高度不可預測性的專利而言，此原則似乎過分嚴格，在隨后的案例中，對其適用也逐漸放寬了標準。在2002年Enzo案中基于分子結構的“禮來原則”并未被嚴格適用，而是采用了比較低的書面說明要求，承認了基于功能描述和公知構效關系的概括性權利要求。這種過分寬松的標準使得專利說明書向公眾公開的信息大大減少，同時也給競爭者判斷是否侵權帶來了不確定性[11]。

2.2.4生物藥品專利的說明公開標準

在禮來案和Enzo案之后，對生物藥品專利說明公開的判斷標準趨于中和，即法院試圖尋找一條既不過分苛刻又不過分寬松的“中間路線”。結合對歷年案例的梳理，我們將美國生物藥品專利的說明公開標準總結如下：1）提交完整的技術方案。申請人（專利權人）應確保所公開技術方案的完整性，說明書應當包括實現發明目的的全部內容，缺乏必要技術特征而類似研究計劃的申請很難得到授權（或面臨專利無效）。 2）提供實際完成的實施例。申請人（專利權人）應提出實現其發明的實施例，而鑒于生物制藥技術的高度不可預測性，其實施例的披露應盡可能詳盡（如原料、工藝等），否則若他人無法重復實驗結果，則有權以說明書沒有充分公開或者權利要求缺乏說明書支持為由請求宣告專利權無效。3）公開程度以可實施為限。說明書充分公開要求，以方案可實施并達到聲稱的效果為準，是否公開不妨礙技術方案實現的細節內容，不影響專利有效性（盡管這些細節可能是技術提高的關鍵），可以適當保留，如Hybritech案和Scripps案中的篩選方法。

2.3本案對說明公開標準的適用

阿瑞雅德案是巡回法院通過滿席審理的權威方式，對生物醫藥專利說明充分公開問題表明立場的判決，是對“中間路線”的肯定，也體現了對說明公開標準的具體應用：

第一，巡回法院認為“516號專利”中降低NF-kB活性的方法描述過少，使其說明書實質上只是一個研究計劃，阿瑞雅德公司有義務詳述實現專利方法的一些途徑，以證明已經實際將其“掌握”[12]。該意見重申了一項充分公開的生物藥品專利說明必須提交完整的技術方案。

第二，針對此處“掌握”的標準，巡回法院指出：專利申請人有義務描述并提出實現其發明的實施例，而且后者必須在專利獲得批準之前完成。“516號專利”恰恰未公開專利方法的任何實際已完成的實施例，也未披露預期能夠降低NF-kB活性的任何分子的已完成的合成方法，故導致專利無效。這也印證了滿足生物藥品專利說明的公開標準，發明人必須提供實際完成的實施例。

第三，巡回法院指出，判斷一項專利是否滿足書面說明要求，需要具體問題具體分析，即公開的詳細程度，基于權利要求的性質和范圍以及相關技術的復雜性和可預測性而有所不同，但應保證技術方案的可實施性。這體現了巡回法院對“Wands因素”和以可實施為限的說明公開標準一貫的肯定態度。

3對我國生物醫藥專利保護的啟示

阿瑞雅德案驗證了專利制度平衡創新收益與公共利益的宗旨，也通過判例確立了美國生物藥品專利說明公開的標準。而在我國，是否對書面說明要求做出了類似規定？針對生物藥品專利是否已有了較為明確的說明公開標準？

第一，就專利說明公開問題，我國專利法已作出原則性規定且與美國專利法的原則基本一致。我國專利法第26條第3款規定：“說明書應當對發明或者實用新型作出清楚、完整的說明，以所屬技術領域的技術人員能夠實現為準……”。雖然我國司法界尚未針對該條款是否存在兩個互相分離的要件（書面說明要件和可實施性要件）展開討論，但是從該條款可以看出，一份描述充分的說明書不僅需要說明如何制作和使用發明，而且要確保該領域的普通技術人員無需創造性勞動即可實現其技術方案，即證明該發明人已實際“掌握”了專利技術。

第二，作為成文法國家，相關規定中還沒有判斷生物藥品專利說明書公開程度的操作性實施細則，這給研發企業準確把握申請時機及公開程度提出了嚴峻的挑戰。目前，隨著國家支持力度的不斷加大，我國生物藥品專利的申請量和授權量逐年增加[13]，而說明書公開不充分是該類專利申請和維持過程中普遍存在的問題。與阿瑞雅德案相似，在2005年的一項關于“犬OB蛋白組合物和方法”的復審請求審查決定中，國家知識產權局專利復審委員會同樣以缺乏實驗數據和實施例，說明書公開不充分為依據，駁回了該發明專利申請。由此可見，細化的專利說明公開標準不僅有利于完善生物醫藥知識產權制度，也有利于研發企業消除疑慮，降低開發風險，從而間接地激勵創新。

更重要的是，對于生物藥品研發企業來說，在目前我國尚無上述實施細則的情況下，考慮到我國專利說明公開要求原則與美國的一致性，美國生物藥品專利說明公開標準將為企業制定合理的知識產權策略提供重要啟示。

3.1基礎研究成果往往構成無效專利，應準確把握申請時機

巡回法院在判決書中指出“專利不是狩獵許可證。它不是對研究的獎勵，而是對其成功結論的補償。”阿瑞雅德案告訴我們，基礎研究發現不能被授予專利。專利制度保護的是實用技術而非研究假設、學術理論或科學原理。

正如法官Newman所說：“專利制度……要求將理論轉化為實踐、將基礎科學轉化為其應用，將研究計劃轉化為經證實的實用品。”所以，對于生物藥品這類專業技術高且不確定性強的專利來說，面臨無效的危險相對更高。一旦專利申請因公開不充分被駁回或授權后被裁定無效，發明人所公開的技術將只是無償提供給公眾，而不能獲得任何回報。

因此，建議專利申請不宜操之過急，在完成必要的實驗和測試后，需對其基本數據和方法原則加以規范整理，認為合適通過專利形式保護并符合專利審查條件，再申請專利；若尚不到申請專利的時機，那么就應該以《反不正當競爭法》和《合同法》為法律依據，采取技術（商業）秘密的保護方式。

3.2充分公開要求需要發明人已實際“掌握”了技術方案

我國認定說明書公開是否充分的標準為：如果所屬技術領域的技術人員按照說明書記載的內容，尚需花費創造性勞動，才能夠再現一項發明要求保護的技術方案，解決其技術問題，并且產生預期的技術效果，則該說明書公開不充分 。

在專利申請實務中，以中國專利局公報上公開的生物技術類專利申請文件為例，國外這類專利申請文件一般多達70～80頁，而國內一般只有7～8頁左右，有的甚至更少[14]。而且目前，國內專利申請文件過分強調發明的原理和效果，缺少技術特征，技術方案不完整。有的申請人僅提出一種設想，而沒有公開必要的技術特征或者遺漏了一些關鍵性的內容[15]。

所以，為避免申請被駁回或在授權后成為不穩定專利，鑒于生物藥品的高度復雜性和不確定性，需要在說明書中充分公開能夠證明發明人“掌握”專利技術的實驗方法及數據，其中至少應公開一個已實際完成的制備方法，在撰寫生物藥品專利申請時，必須具體地說明實驗技術方案、制備原料（詳細理化性質及其來源）、工藝步驟、檢測指標、分離純化方法和專用設備等，以達到所屬領域的技術人員能夠實施的詳細程度為準。

此外，對于說明書中描述的制備方法，本領域技術人員不能重復實施的情況，向國家知識產權局指定的保藏機構提交保藏，以其出據的存活證明（保藏受理通知書）作為充分公開的證據，也是證實發明人已“掌握”該技術的有效途徑。

3.3不影響技術方案實現的細節內容宜予以保留

充分公開要求的兩個要件都是以相關領域普通技術人員能夠實現專利技術為認定標準的，所以在保證技術方案完整和可實施的前提下，將不引人注意但對實施效果起關鍵作用的細節內容予以保留，例如對于技術控制參數（如溫度、時間、壓力和物料配比等），在披露的較寬數值范圍內可以基本實現發明目的時，可以對某一具有最佳效果的具體組合方式加以保密。這樣既以專利方式保護了大部分主要技術特征，最大程度地降低了競爭對手的開發空間，也通過技術秘密的保護方式，最大可能地保持了企業的核心競爭力。

但應注意，對于那些通過保留技術才能解決的技術問題和達到的技術效果不能出現在權利要求中，因為專利制度實質是“以公開換取壟斷利益”的平衡，權利要求的內容必須得到說明書的支持。

4結語

生物藥品專利充分公開問題，與生物技術本身的特性有關，同時也與研發企業采取的知識產權策略有關。眾多研發機構傾向于采取為研發過程中的科研成果申請專利的方式來爭取市場主動，而若對現行專利制度的理解不深入，將導致公開的技術既無法得到專利保護，亦失去了技術秘密保護的意義。

因此，企業在制定知識產權策略時應分清何種技術適合申請專利，何種技術通過技術秘密保護更好，同時準確把握專利申請時機，合理把握公開程度，這不僅體現了為公眾提供有實用技術的負責態度，也是以完善的知識產權戰略保證壟斷收益的最佳途徑。

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（收稿日期：2011-02-16）