恩諾沙星β-環糊精包合物的制備

于 蓮,胡海權,張 玉

(1.佳木斯大學藥學院,黑龍江佳木斯154007;2.哈爾濱市華農威普動物保健品有限公司,黑龍江哈爾濱150025)

恩諾沙星β-環糊精包合物的制備

于 蓮1,胡海權2,張 玉1

(1.佳木斯大學藥學院,黑龍江佳木斯154007;2.哈爾濱市華農威普動物保健品有限公司,黑龍江哈爾濱150025)

目的:探討恩諾沙星β-環糊精包合物的制備工藝并對制劑進行質量考察。方法:采用飽和水溶液法制備恩諾沙星β-環糊精包合物,通過L9(34)正交試驗設計,以藥物的包封率為考察指標,綜合評定后確定最佳制備工藝。結果:最佳包合條件恩諾沙星與β-環糊精比例為1:3、包合時間為1.5h、包合溫度為60℃,平均包封率為50.01%。經差示掃描量熱分析表明飽和水溶液法制備的恩諾沙星與β-環糊精形成包合物。結論:飽和水溶液法制備恩諾沙星β-環糊精包合物,方法簡單、包封率較高、可操作性強。本課題為進一步研究恩諾沙星β-環糊精包合物提供了依據。

恩諾沙星;β-環糊精;包合物;正交試驗

β-環糊精及其衍生物是近年來發展起來的新型藥物包合材料,有很多優點:提高藥物的生物利用度;提高在制劑過程中或在投藥部位的穩定性;掩蓋藥物的不良臭味和降低刺激性等[1],在生物醫學領域中受到極大的重視和廣泛應用。恩諾沙星又名乙基環丙沙星,為第一個畜禽專用的氟喹諾酮類藥物,具有抗菌譜廣、殺菌活性強、體內分布廣泛、與其它抗菌藥物無交叉耐藥性等特點[2],現已廣泛應用于獸醫臨床[3]。實驗通過恩諾沙星β-環糊精包合物的制備研究,以尋找掩蓋恩諾沙星苦味的包合物工藝條件,提高藥物的穩定性,從而更好的應用于動物疾病的治療當中。

1 儀器與試藥

1.1 儀器

S-54型紫外分光光度計(上海棱光技術有限公司);GZX-9140MEB型電熱恒溫鼓風干燥箱(上海博訊實業有限公司);DTA 404 PC高溫差熱分析儀(德國耐馳公司);FA 2004型電子分析天平(上海恒平科學儀器有限公司);HH-2型電子恒溫水浴鍋(蘇州威爾實驗用品有限公司);79-1型磁力加熱攪拌器(山東鄴城華魯電熱儀器公司)。

1.2 試劑

氯仿 (AR,天津市宏順化工有限公司);氫氧化鈉(AR,天津市廣成化學試劑有限公司);β-環糊精(CP,孟州市華興生物化工有限公司);恩諾沙星(純度≥98%,新昌朗博藥業)。

2 方法與結果

2.1 含量測定

精密稱取包合物0.1g,置于50mL容量瓶中,用0.1mol/L氫氧化鈉定容,搖勻后精密吸取5mL于50mL容量瓶中,用0.1mol/L氫氧化鈉稀釋至刻度,紫外分光光度法測其在271nm處的吸光度值,記為A,將其代入標準曲線方程,計算含量。

2.2 恩諾沙星包封率的測定

在上述包合物中恩諾沙星含量測定的基礎上,按包封率公式計算包合物的包封率。包封率計算公式:包封率=恩諾沙星含量/包合物實際重量×100%。

2.3 包合物的制備[4]

采用飽和水溶液法制備恩諾沙星包合物。取1g恩諾沙星,用少量0.1mol/L氫氧化鈉溶解,另稱取4gβ-環糊精加87mL蒸餾水在40℃水浴鍋中制成飽和溶液,在磁力電動攪拌下,將恩諾沙星溶液緩慢滴入到β-環糊精飽和溶液中,恒溫攪拌30min停止加熱,繼續攪拌至室溫,得白色混懸液,置冰箱中冷藏24h后,抽濾,用少量氯仿洗滌3次,60℃干燥即得。

2.4 正交試驗優化處方工藝

在前期單因素考察的基礎上,選定3因素3水平,按L9(34)正交試驗設計表設計實驗,以包封率E%為評價指標對各個處方進行評價,以回收率Re%和藥物的含量P%綜合優化最佳處方工藝,因素水平見表1,正交試驗結果分析見表2。

表1 正交試驗因素水平表

表2 方差結果分析

從表2可以看出,影響恩諾沙星β-環糊精包合物包封率的因素依次為A＞C＞B,即藥物與包合材料的比例影響最大,其次是攪拌時間,溫度因素的影響相對較小。結合Ki水平及回收率、藥物含量測定結果,最終選擇A2B2C3條件為最佳工藝條件,即恩諾沙星與β-環糊精投料比為1:3、包合溫度60℃、攪拌時間1.5h,按此工藝條件進行重復試驗得到包封率為51.01%、藥品含量為46.12%、品回收率為95.70%。

2.5 恩諾沙星β-環糊精包合物的差示熱分析

恩諾沙星、β-環糊精及恩諾沙星β-環糊精混合物、恩諾沙星β-環糊精包合物(后兩者含有恩諾沙星、β-環糊精量與前兩者相等)4種物質進行差示熱分析掃描(掃描速度為20℃/min,升溫速度為5℃/min,溫度范圍為50～ 275℃),掃描結果見圖1。

圖1 樣品差示掃描量熱曲線

從DSC圖看出,恩諾沙星在216℃出現一吸熱峰,β-環糊精在119℃出現一吸熱峰,為水分蒸發峰,物理混合物雖有微弱的相互作用,但只是簡單的混合而沒有形成新的物質,包合物DSC曲線中恩諾沙星熔點峰消失,說明恩諾沙星和β-環糊精已形成包合物。

3 討論

由含量測定可得出,恩諾沙星β-環糊精包合物的制備時,氫氧化鈉用量不宜太多,因為氫氧化鈉用量多,可使溶劑疏水性增加,從而使恩諾沙星只溶解于溶劑中而無法進入β-環糊精所提供的疏水腔道以形成包合物。恩諾沙星β-環糊精包合物紫外吸收掃描證明,恩諾沙星主藥未發生化學變化,是通過物理包合作用形成的包合物,對包合物的熔點測定證明,包合物與恩諾沙星及混合物不同,已形成了新的物相。該研究采用飽和水溶液法制備了恩諾沙星β-環糊精包合物,所用藥劑輔料來源廣泛,價格低廉,制備成本較低,通過正交試驗設計優選了制備工藝條件,該工藝簡便易行,重復性好,有效的掩蓋了藥物的苦味,便于工業化生產。

[1]Song L,Purdy W C. Cyclodextrins and their applications in analytical chem istry[J].Chem Rev,1992,92(10):1457-1458

[2]應翔宇,鈑朗.獸用新型抗菌藥物恩諾沙星 [J].中國獸藥雜志,1995,29(3):53-561

[3]Vancutsem P M,Babish J G,Schwark W S.The fluoroquinolone ant im icrobials:structure,ant im icrobial activity,pharmacokinetics,clinical use in domestic an imals and toxicity[J].CornellVet,1990,80(2):173-186

[4]陸彬.藥物新劑型與新技術[M].北京:人民衛生出版社,1998,24-52

Preparation of enrofloxac inβ-cyclodextr in inclusion complex

YU Lian1,HU Hai-quan2,ZHANG Yu1
(1.Pharmacy College of Jiamusi University,Jiamusi 154007,China;2.Huanong Willhope An imalHealth Products Company,Harbin 150025,China)

Objective:To investigate the preparation of the inclusion complex of enrofloxacin βcyclodextrin(ENR- β-CD)and evaluate its quality.Methods:ENR- β-CD was prepared by saturated water solution method,and the formulation was optimized by L9(34)orthogonal experimental design,with drug encapsulation efficiency as index.Results:The optimum preparation conditions for inclusion were established as follows:theweight ratio of enrofloxacin and β-CD was1:3,inclusion temperaturewas 60℃ and inclusion time was 1.5h.Under the conditions,the average encapsulation efficiency was 50.01%.The formation of inclusion complex of ENR- β-CD was confirmed by DSC.Conclusion:ENR- β-CD is successfully prepared by the saturated solution,with a higher encapsulation efficiency and s implified operation,providing the scientific exper imental basis for the further research of ENR-β-CD.

:enrofloxacin;β-cyclodextrin;inclusion complex;orthogonal exper imental design

TQ 46

A

1008-0104(2011)01-0032-02

2010-07-20)

于蓮(1961～)女,黑龍江佳木斯人,教授,學士,研究方向:靶向制劑研究。