復(fù)方苦參注射液輔助治療非小細(xì)胞肺癌的Meta分析

蘇 蘭，簡 露，黃幫莉,（四川大學(xué)華西醫(yī)院藥劑科，成都市610041）

非小細(xì)胞肺癌（Non-small cell lung cancer，NSCLC）是中老年高發(fā)惡性腫瘤，發(fā)展隱匿，發(fā)現(xiàn)時大多已為中、晚期，通常只能采取以化療為主的姑息治療。鉑類藥物與第3代化療藥物如紫杉醇（Paclitaxel，PTX）、吉西他濱（Gemcitabine，GEM）、長春瑞濱（Navelbine，NVB）等聯(lián)合應(yīng)用治療中、晚期NSCLC取得了一定收益[1]。復(fù)方苦參注射液有一定的抗癌鎮(zhèn)痛作用，越來越多的臨床研究報道了復(fù)方苦參注射液與含鉑二聯(lián)化療方案聯(lián)合應(yīng)用，但尚未進(jìn)行系統(tǒng)的循證醫(yī)學(xué)評價。本研究基于該類臨床研究，應(yīng)用Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的方法進(jìn)行Meta分析，以期為臨床用藥提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入/排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 納入隨機(jī)對照試驗（RCT）。

1.1.2 患者類型 納入NSCLC患者并同時符合以下條件：經(jīng)病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診；符合國際肺癌TNM分期標(biāo)準(zhǔn)Ⅲ、Ⅳ期；生存質(zhì)量Karnofsky（KPS）評分≥50分；有可測量病灶。排除同時進(jìn)行放療的患者，過敏體質(zhì)患者，妊娠、哺乳婦女。

1.1.3 干預(yù)措施 對照組采用第3代化療藥物（PTX、GEM、NVB等）與鉑類藥物二聯(lián)應(yīng)用的聯(lián)合化療措施。試驗組在對照組基礎(chǔ)上加用復(fù)方苦參注射液。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 總有效率（根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）實體瘤療效評定標(biāo)準(zhǔn)[2]判定為完全緩解和部分緩解者）、生存質(zhì)量改善率（治療前、后KPS評分提高10分以上者）、毒副作用（按WHO抗癌藥物毒副反應(yīng)評價標(biāo)準(zhǔn)[3]評定分級）。

1.2 文獻(xiàn)檢索和篩選

國外數(shù)據(jù)庫以主題詞和自由詞聯(lián)合的方式進(jìn)行檢索，數(shù)據(jù)庫包括：PubMed、EMbase、Cochrane圖書館（2010年第2期）。國內(nèi)數(shù)據(jù)庫主要檢索：中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫（VIP）、萬方數(shù)字化期刊全文庫和中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）；檢索時間都截止到2010年6月。首先根據(jù)文獻(xiàn)標(biāo)題和摘要進(jìn)行初篩，未能確定的則獲取全文后進(jìn)一步判斷，納入符合標(biāo)準(zhǔn)的RCT。

1.3 數(shù)據(jù)提取和質(zhì)量評價

由2位研究員通過同一表格進(jìn)行數(shù)據(jù)提取，之后對數(shù)據(jù)進(jìn)行核對整理。文獻(xiàn)質(zhì)量評價參考Cochrane手冊，評價指標(biāo)包括：隨機(jī)方法正確與否、分配隱藏實現(xiàn)與否、盲法實施與否、數(shù)據(jù)丟失與否及其分析方法，最后將文獻(xiàn)分為A、B、C級，A級文獻(xiàn)偏倚發(fā)生可能性較低，C級文獻(xiàn)偏倚發(fā)生可能性較高。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

Meta分析采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Rev Man 5.0軟件。先用q檢驗統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，檢驗水準(zhǔn)設(shè)為α＝0.10，然后對沒有異質(zhì)性（P＞0.10）的研究采用固定效應(yīng)模型分析，有異質(zhì)性（P＜0.10）的研究采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。對分類變量采用相對比值比（RR）及其95%可信區(qū)間（95%CI）、連續(xù)變量采用均數(shù)差（MD）及其95%CI進(jìn)行效應(yīng)量合并分析，必要時對相關(guān)結(jié)果進(jìn)行敏感性分析。

2 結(jié)果

2.1 納入研究結(jié)果

通過2位研究人員檢索、篩選、核對，最后共納入16項符合標(biāo)準(zhǔn)的RCT[4～19]：受試者合計1 297，其中試驗組683例、對照組614例。聯(lián)合化療有3種方式：GP（吉西他濱+鉑類）、NP（長春瑞濱+鉑類）、TP（紫杉醇+鉑類），各納入研究受試者和干預(yù)措施等信息詳見表1。質(zhì)量評價結(jié)果顯示，所有納入研究都為C級，產(chǎn)生偏倚的可能性較高；其中只有2項研究[7，10]報道了隨機(jī)序列產(chǎn)生方法，分配方案隱藏不詳，均無盲法實施相關(guān)報道，各研究隨訪期內(nèi)均無數(shù)據(jù)丟失。

表1 納入隨機(jī)對照試驗的基本信息Tab 1 General information of included RCTs

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 總有效率 所有納入研究都報道了總有效率，采用固定效應(yīng)模型分析，詳見圖1。Meta分析結(jié)果顯示，與對照組比較，GP組差異無統(tǒng)計學(xué)意義[RR＝1.10，95%CI（0.85，1.42），P＝0.99]；NP 組[RR＝1.35，95%CI（1.09，1.69），P＝0.007]和TP組[RR＝1.25，95%CI（1.02，1.53），P＝1.25]差異都有統(tǒng)計學(xué)意義。

圖1 總有效率的Meta分析森林圖Fig 1 Forest plot of Meta-analysis of total effective rate

2.2.2 生存質(zhì)量改善率 13項RCT[5～16，19]報道了生存質(zhì)量改善率，以KPS評分評價。KPS評分提高10分以上為改善，詳見圖2。Meta分析結(jié)果顯示，與對照組比較，GP組[RR＝1.92，95%CI（1.36，2.72），P＝0.000 2]、NP 組[RR＝1.67，95%CI（1.35，2.07），P＜0.000 01]、TP 組[RR＝1.98，95%CI（1.51，2.59），P＜0.000 01]差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。

圖2 生存質(zhì)量改善率的Meta分析森林圖Fig 2 Forest plot of Meta-analysis of KPS score

2.2.3 毒副作用 納入研究報道，干預(yù)過程中骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)和脫發(fā)為常見毒副作用。其中，中重度白細(xì)胞減少（Ⅲ～Ⅳ度）[4，7～11，13～18]、中重度胃腸道反應(yīng)（Ⅲ～Ⅳ度）[4，7～11，13～16，18，19]和脫發(fā)[5，10，12，14，16]情況詳見圖3、圖4、圖5。Meta分析結(jié)果顯示，與對照組比較，GP組中重度白細(xì)胞減少差異無統(tǒng)計學(xué)意義[RR＝0.46，95%CI（0.20，1.07），P＝0.07]，NP 組[RR＝0.49，95%CI（0.35，0.69），P＜0.000 1]和 TP 組[RR＝0.57，95%CI（0.37，0.88），P＝0.01]差異有統(tǒng)計學(xué)意義；中重度胃腸道反應(yīng)GP組差異無統(tǒng)計學(xué)意義[RR＝0.46，95%CI（0.20，1.05），P＝0.06]，NP組[RR＝0.58，95%CI（0.41，0.83），P＝0.003]和TP組[RR＝0.45，95%CI（0.30，0.68），P＝0.000 2]差異有統(tǒng)計學(xué)意義；試驗組與對照組脫發(fā)發(fā)生情況差異無統(tǒng)計學(xué)意義[RR＝0.91，95%CI（0.72，1.14），P＝0.41]。

圖3 中重度白細(xì)胞減少的Meta分析森林圖Fig 3 Forest plot of Meta-analysis of moderate-severe leucopenia

圖4 中重度胃腸道反應(yīng)的Meta分析森林圖Fig 4 Forest plot of Meta-analysis of moderate-severe gastrointestinal reaction

圖5 脫發(fā)的Meta分析森林圖Fig 5 Forest plot of Meta-analysis of lipsotrichia

3 討論

本次系統(tǒng)評價結(jié)果顯示，在NP和TP方案上加用復(fù)方苦參注射液能提高總有效率、改善生存質(zhì)量，并降低中重度白細(xì)胞減少和中重度胃腸道反應(yīng)的發(fā)生。在GP方案中加用復(fù)方苦參注射液治療的療效和安全性也有上述趨勢，但結(jié)論尚不能肯定。

NSCLC大約占全部肺癌的80%～85%，在中老年人群中發(fā)病率較高。由于該病發(fā)現(xiàn)時多為中、晚期，加上中老年患者本身存在較多風(fēng)險因素，手術(shù)治療不能夠起到理想的作用。第3代化療藥物的出現(xiàn)使藥物治療效果有了較大進(jìn)步，在其基礎(chǔ)上進(jìn)行聯(lián)合化療也逐漸取得了成效。在常規(guī)藥物治療中加用中藥制劑是我國化療探索的貢獻(xiàn)。從本次研究可以看出，復(fù)方苦參注射液輔助NSCLC化療確實能夠起到一定作用。在提高總有效率和生存質(zhì)量的同時還降低了白細(xì)胞減少與胃腸道反應(yīng)的發(fā)生，對NSCLC化療確實有益。

但基于當(dāng)前臨床證據(jù)，本次研究還存在一定不足：（1）納入研究療程、隨訪時間較短，未能對遠(yuǎn)期療效和安全性進(jìn)行評估；（2）納入研究試驗藥物干預(yù)劑量和療程存在差異，可能對療效和安全性判定有一定影響，但研究主要干預(yù)方式一致，該結(jié)論仍有臨床意義；（3）納入研究對方法學(xué)報道不足，隨機(jī)方法報道不詳，并且沒有實施盲法，可能導(dǎo)致試驗中偏倚產(chǎn)生，影響結(jié)果真實性。但是，由于納入研究結(jié)局指標(biāo)一致性較好，本研究結(jié)果仍有較高的可信度。

綜上所述，復(fù)方苦參注射液輔助NP和TP方案化療療效較好并能降低毒副作用，長期療效尚待高質(zhì)量證據(jù)進(jìn)一步研究。

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