周劑量紫杉醇同步后程加速超分割放療治療93例食管癌的臨床研究①

馬勝祿，陳利輝，劉向軍，謝朝輝

(1.河北省灤平縣世濟醫院，河北 灤平 068250 2.河北省灤平縣醫院，河北 灤平 068250 3.河北省承德市腫瘤醫院，河北 承德 067000)

本院2002年1月至2010年8月對93例食管癌患者進行同步放化療與單純放療比較，現總結如下。

1 資料與方法

1.1 病例入選標準:經食管鋇透及病理證實為食管癌，食管病變長度3－10cm;年齡30－70歲，Karnofsky評分≥70;無放、化療禁忌;患者知情同意，并簽署同意書。

1.2 排除標準:其他部位惡性腫瘤病史;孕婦和哺乳期病人;腫瘤病灶難以估計;任何原因推遲兩周治療;對紫杉醇過敏者。

1.3 一般資料:經信封法隨機分兩組，放化療同步組93例，單純放療組80例，兩組患者的基本情況見表1，兩組病人在性別、年齡，病理類型、臨床分期均無明顯差異(P＞0.05)。具有可比性。

1.4 治療方法

1.4.1 放射治療:兩組病例均采用6MV－X線放療，具體設野方法為:上下界為腫瘤上緣外邊放3cm，下緣外放4cm，寬度為5.5－6.0cm，前后對穿照射40Gy后，改為斜野避開脊髓對穿照射，總量為60Gy，進行食管鋇餐透視檢查，如仍有腫瘤殘余，則縮野至包殘余腫瘤區斜對穿野或三野照射方法，加量至66Gy。

1.4.2 化療:放化療同步組治療開始后每周一用紫杉醇60mg加入生理鹽水250mL靜脈滴注3h，連用6周，用紫杉醇前12h及6h前各口服地塞米松9.75mg。1h前肌注鹽酸苯海拉明40mg和靜脈推注西米替丁300mg預處理。

表1 兩組病例的基本情況

1.4.3 輔助治療:放化療過程中如發現白細胞下降，給予升白細胞藥物。如出現肝功能損害，加用保肝藥物;如出現腎功能損害，予改善腎臟微循環藥物。

1.5 評價標準:放療結束后進行近期療效評價，根據1981年第三屆全國放射學會議通過的食管癌放療后X線診斷標準分為四級:I級，病變完全消失，食和壁軟而光滑，蠕動及擴張良好，粘膜紋理清楚可見;Ⅱ級，病變基本消失，食管壁光滑，鋇劑能順利通過，但管壁仍僵直或狹窄，蠕動未恢復，粘膜仍增粗;Ⅲ級，病變明顯好轉，食管病灶退縮一半以上，沒有明顯扭曲、成角以及突出腔外的潰瘍，稠鋇劑能通過;Ⅳ級，病變殘留或惡化，病灶消退不到一半或成角，扭曲明顯或有突出腔外的潰瘍，鋇劑通過極差。為減少系統誤差，本研究暫設定:Ⅰ級為完全緩解(CR)，Ⅱ級+Ⅲ級為部分緩解(PR)，Ⅳ級為無效(NC)。

治療過程中的毒副反應按照WHO毒副反應分級標準及RTOG急性放射損傷標準進行評價(見表2、3)，遠期療效統計比較兩組病人的1、2年生存率。

表2 抗腫瘤藥物毒副反應分的分級標準

表3 RTOG急性放射損傷分級標準

1.6 隨訪:治療后第1年內每3個月隨訪1次，治療后第2年，每半年隨訪1次，進行相關項目的檢查。

1.7 統計學方法:應用SPSS12.0統計軟件，兩組生存率計算采用Kaplan－Meier法，生存率差異采用Logrank檢驗;近期療效顯著性差異采用X2檢驗;副反應顯著性差異采用秩和檢驗。

2 結果

2.1 放療結束后療效評價:由表4可見，食管癌病灶近期總有效率同步放化療組為84.9%，單純放療組為61.3%，兩組差異有顯著性(P ＜0.05)。

2.2 吞咽困難改善情況:放化療組治療結束后能進普食或半流質飲食以上者為89.2%，單放組為61.2%，兩組差異有顯著性(P＜0.05)。

2.3 生存率:放化療組與單放組1、2年生存率單放組為51.3%(41/80) 、32.5%(26/80)，同步放化療組為87.19%(81/93) 、68.8%(64/93)。兩組差異有顯著性 (P＜0.05)。

表4 放化療組與單放組近期療效比較 (n)

2.4 毒副反應:兩組均無明顯肝、腎功能損害，無因毒副反應而終止治療者。單放組、放化療組放射性肺炎Ⅰ+Ⅱ級分別為15%、18.2%，Ⅲ級以上分別為3.75%、4.3%，差異無顯著性。放射性食管炎Ⅰ+Ⅱ級分別為 52.5%、60.2%，Ⅲ級以上分別為 12.5%、19.3%，差異有顯著性(P＜0.05)。骨髓抑制Ⅰ+Ⅱ級分別為37.5%、43%，Ⅲ級以上分別為 7.5%、12.9%。單放組出現1例食管氣管瘺;放化療組出現1例食管氣管瘺，1例食管縱隔瘺。晚期食管狹窄各3例。

2.5 失敗原因 :單放組共死亡54例，其中局部復發28 例(51.8%)，區域淋巴結 7 例(12.9%)，局部復發+區域淋巴結7例(12.9%)，遠處轉移12例(22.2%);放化療組共死亡29例，其中局部復發18例(62.1%)，區域淋巴結 3 例(10.3%)，局部復發 + 區域淋巴結5例(17.2%)，遠處轉移3例(10.3%)。

3 討論

食管癌為常見的惡性腫瘤之一，發病率居全世界惡性腫瘤第9位，死亡率居第6位，我國是食管癌的高發國家，也是食管癌死亡率最高的國家，食管癌在惡性腫瘤發病率居第4位。自然病程僅6－8個月，5年生存率5%－7%。盡管目前手術治療方法有了很大的提高，加上高精度、高劑量放療，但食管癌的預后仍然很差，接受手術的患者90%復發轉移。即使是分期很早的患者(T1)，仍有近50%在5年內復發。更何況食管癌確診時，僅20%可行根治性切除，80%為中晚期，主要依靠放療和其他學科的綜合治療［1，2］。單純放射治療5年生存率僅達8% －16%，失敗主要原因是局部未控，其次是遠處轉移。近幾十年來許多國內外研究表明，食管癌經放療后出現補償性加速再增殖，表現為治療周期延長、腫瘤局部控制下降［3］。單純放療的5年生存率一般在30%以下。

紫杉醇是一種周期特異性的廣譜抗癌藥，主要通過與微管亞單位β(1:1)可逆或不可逆的結合，產生異常多倍體細胞，致細胞凋亡，并有抗血管生成作用，臨床前相關研究表明其放射治療增敏機制復雜，并非單一的G2+M期阻滯，還可通過誘導凋亡，促進乏氧細胞再氧合，抑制腫瘤細胞再增值。一般認為紫杉醇放射增敏濃度為10－100nmoL/L，紫杉醇與腫瘤細胞作用12－24h后，延遲放射治療的增敏比加大，因此，延長低濃度紫杉醇的持續作用時間，同樣能達到治療目的而減少治療相關的毒副反應［4，5］。采用縮短療程，增加分割次數，總量基本不變的后程加速超分割放射治療技術，目的為克服腫瘤細胞在放療后程中的加速再增值，加速超分割放射治療的理論依據之一是，腫瘤細胞在放射治療3－4周后開始增殖速度加快，提高每天照射的劑量，縮短療程時間，有利于克服腫瘤細胞的加速增殖，又由于用超分割治療單次量是1.5Gy，按LQ模式推算，雖然縮短了總療程時間甚至適當加大了總的照射劑量，急性反應較大，并不增加晚期的不良反應［6］。后程加速超分割放射治療食管癌的5年生存率達32%左右，而常規分割放射治療組僅為14.3%，療效提高一倍以上，局部復發率下降，后程加速超分割放射治療食管癌的技術受到普遍重視。近年來，紫杉醇作為主要的抗腫瘤化療藥物在消化道惡性腫瘤的治療上受到重視。美國MD Anderson癌癥治療中心Ajanid等將其用于治療上消化道腫瘤，取得很好的療效。紫杉醇用于治療食管癌的單藥有效率可達16%－31%。

本課題兩組梗阻癥狀經治療得到改善時放療劑量范圍及治療結束影像學改善情況，經統計學檢驗，差異有顯著性;通過研究分析轉移淋巴結消失時的放療劑量范圍，差異有顯著性，提示化療藥物有一定的協同作用或放療增敏作用。兩組毒副反應，同步放化療組除胃腸道反應較重外，其余兩組均相似。同期放化療作用:①化療藥物的細胞毒性和放射增敏，加強了對局部腫瘤的控制;②放化療作用相加，提高了治療強度，且多種治療的同時介入，時間上不存在對局部病灶和轉移灶的治療延遲。

［1］Seitz JF，Giovannini M，Padant Cesorna J，et al.Inoperable non metastatic squamous cell carcinoma of the esophageal managed by concomitant chemotherapy(5-Fu and DDP)and radiation therapy［J］.Cancer，1990，66(1):214.

［2］Kok TC.Chemotherapy in esophageal cancer［J］.Cancer Tret Rev，1997，23(3):65 －85.

［3］Fletcher CH.Clinical dose response curves of human malignant epithelial tumor［J］.Br Radiol，1973，46:151.

［4］Kim YH，Kim JS，Choi YH，et al.Phase Ⅱ study of docetaxel and cisplatin combination chemotherapy in metastatic or unresectable localized non － small cell lung cancer［J］.Int Clin Oncol，2002，7:14 －199.

［5］Schiller JH，Harrington D，Belani CP，et al.Comparison of four chemotherapy regimens for advanced non－small cell lung cancer［J］.New Eng Med，2002，346(2):92 －98.

［6］Nishuimura Y，Ono K，Tsutsui K，et al.Esophageal cancer treated with radiotherapy:impact of total treatment time and fraction［J］.Int Radit Biol Phys，1994，30:1099 －1105.