擠出滾圓法制備吲哚美辛緩釋微丸Δ

宦娣，易濤，劉穎，肖璐，何吉奎，歐陽輝

（1.西南大學藥學院，重慶市 400715；2.澳門科技大學澳門藥物及健康應用研究所，澳門特別行政區；3.西南大學動物科技學院，重慶市 400715）

擠出滾圓法制備吲哚美辛緩釋微丸Δ

宦娣1＊，易濤1，2#，劉穎1，肖璐1，何吉奎3，歐陽輝1

（1.西南大學藥學院，重慶市 400715；2.澳門科技大學澳門藥物及健康應用研究所，澳門特別行政區；3.西南大學動物科技學院，重慶市 400715）

目的：制備吲哚美辛（IMC）緩釋微丸并考察其體外釋放行為。方法：采用擠出滾圓法制備微丸，以微丸收率為考察指標，優選擠出速率、滾圓速度和滾圓時間參數水平；以體外釋藥曲線為考察指標，崩解劑微晶纖維素（MCC）、骨架材料羥丙甲基纖維素（HPMC）和潤濕劑水的處方用量為因素，設計單因素試驗篩選輔料處方，并進行處方驗證試驗及其釋藥機制研究。結果：優選的較佳工藝參數為擠出速度65r·min－1、滾圓速度650r·min－1、滾圓時間3min；優選的處方為MCC 19%、HPMC 20%、水6mL；驗證試驗表明所制得的IMC緩釋微丸釋放度重現性好且符合緩釋制劑的要求，其釋藥機制為藥物擴散和骨架溶蝕的混合型機制。結論：擠出滾圓法制備IMC緩釋微丸方法可行，且制劑具有良好的體外緩釋效果。

吲哚美辛；擠出滾圓法；緩釋微丸；制備；工藝參數；釋藥機制

吲哚美辛（IMC）是水難溶性的非甾體抗炎藥，口服對胃刺激性大。普通IMC制劑，患者服用不方便且胃腸道副反應發生率高[1]。IMC腸溶片每日需口服3～4次，吸收入血后約有99%與血漿蛋白結合，1～4h血藥濃度達峰值，t1/2為4.5h；其在肝臟代謝為去甲基化物和去氯苯甲酰化物，又可水解為IMC重新吸收再循環。目前國內、外現有的關于IMC的制劑大多為普通膠襄、片劑或腸溶型制劑，在常規劑量下使用后有明顯的峰-谷效應，不良反應較大。為減少IMC制劑的服用次數以及副作用，已有文獻[2～4]研究其腸溶緩、控釋制劑。

微丸是指直徑約為1mm、一般不超過2.5mm的小球狀口服劑型，屬多劑量劑型，胃腸道分布面積大，可減少對胃腸道的刺激。本文以羥丙甲基纖維素（HPMC）為骨架材料，采用擠出滾圓法制備IMC緩釋微丸，利用腸溶膠囊填充實現腸溶目的；以微丸的成型性和釋放度作為考察指標，篩選處方和工藝，并對其釋放度以及釋放機制進行研究。所制備的微丸具有以下優勢：一是擠出滾圓法可一步制備微丸，工藝方法簡單，重現性好；二是藥物能在8h內平穩釋放，服藥次數可降為每天1次；三是采用腸溶囊殼實現腸溶靶向既可簡化工藝，又因為腸溶囊殼具有多選擇性，采用不同pH以及不同型號的腸溶囊殼，可實現不同用藥部位以及不同裝填量的需求，選擇較靈活。對此詳細介紹如下。

1 儀器與試藥

IMC（北京紫竹藥業有限公司，純度：＞99.5%）；IMC緩釋微丸膠囊（西南大學藥學院，規格：每粒膠囊含相當于IMC 75mg的微丸）；微晶纖維素（MCC，101型，西安北方惠安化學工業有限公司）；乳糖（常州朗生生物工程有限公司）；HPMC（K4M，上海卡樂康公司）；腸溶空心膠囊殼（浙江賽利機械設備有限公司）；甲醇為色譜純，其余試劑均為分析純。

E-50軸向單螺桿擠出機、CGC-350多功能滾圓機（重慶市英格造粒包衣技術有限公司）；RCZ-6B2藥物溶出度儀（上海黃海藥檢儀器有限公司）；高效液相色譜系統，包括四元泵、紫外檢測器、自動進樣器、Agilent化學工作站（美國Agilent公司）。

2 方法與結果

2.1 IMC的含量測定

色譜柱：Easy Guard預柱（10mm ×4.6mm），Platisil ODS（250mm×4.6mm，5μm）；流動相：甲醇-0.4%冰醋酸溶液（80∶20）[5]；流速：1.0mL·min－1；檢測波長：260nm；柱溫：30℃；進樣量：10μL。

根據要求考察專屬性、線性、精密度、穩定性和回收率，結果，以峰面積（A）和濃度（c）進行線性回歸，得IMC的加權回歸方程為A＝25.67212c+11.21786（r＝0.99995，n＝8），IMC檢測濃度線性范圍為1.2～240mg·L－1。空白輔料對IMC的測定無干擾，方法專屬性好；日內RSD＜2.0%，日間RSD＜2.5%；平均回收率為101.17%；IMC甲醇溶液在37℃、避光條件下24h內穩定性良好（RSD＜2.4%）。

2.2 IMC緩釋微丸的制備

將主藥及輔料過100目篩后按處方比混勻，加適量潤濕劑制備軟材，軟材經擠出滾圓后制得微丸，烘干。取24～30目的微丸，采用腸溶膠囊填充即得IMC緩釋微丸膠囊。測定微丸的含量，確定膠囊填充裝量為每粒膠囊含微丸相當于IMC 75mg。

2.3 體外釋放度測定

參照《中國藥典》2010版二部中IMC腸溶片的釋放度測定方法[6]測定。以pH6.8的磷酸鹽緩沖液900mL為釋放介質，溫度為37℃，轉速為100r·min－1，每隔30min取樣4mL直至8h，并及時補充等溫同體積的空白介質。樣品用0.22μm微孔濾膜過濾，取續濾液進樣測定，計算累積釋放度（Q）。

2.4 工藝條件的考察

根據預試驗結果選擇HPMC為骨架材料，水為潤濕劑，固定制劑處方總量為50g，IMC 30%、MCC 23%、HPMC 20%、乳糖27%、潤濕劑水適量。由于預試驗結果顯示工藝條件對處方釋放度的影響不大，故僅以目標篩收率（收率＝目標篩微丸重量/總的微丸重量×100%）為指標考察各工藝參數對骨架緩釋微丸粒徑分布的影響。

2.4.1 擠出速度。擠出是微丸成型的先決條件，考察擠出速率為25、45、65r·min－1時目標粒徑微丸的收率，結果見圖1。

圖1 3種工藝參數對收率的影響Fig1 Effect of 3kinds of technology parameters on the yield of pellets

圖1結果表明，隨擠出速率的增加，單位時間內擠出的物料多，且物料較緊實，目標粒徑微丸的收率增加，且各收率間均具有顯著性差異，因而選擇65r·min－1為擠出速度。

2.4.2 滾圓速度。滾圓速度提供剪切力是影響微丸圓整度和收率的關鍵因素，考察滾圓速率為500、650、800r·min－1時目標粒徑微丸的收率，結果見圖1。

當滾圓速度過大時，由于剪切力過大，產生的細粉多；當滾圓速度過慢時，由于剪切力不夠，滾圓產生的啞鈴狀及棒狀微丸較多。由于各收率間均具有顯著性差異，最終選擇650r·min－1的滾圓速度。

2.4.3 滾圓時間。考察滾圓時間為1、3、5min時目標粒徑微丸的收率，結果見圖1。

滾圓時間過短擠出物呈啞鈴狀居多，滾圓時間過長易出現更多大粒徑的微丸。由于各收率間均具有顯著性差異，最終選定滾圓時間為3min。

2.5 處方因素考察

2.5.1 MCC的用量。MCC因為其吸水性以及良好的可壓性成為擠出滾圓法制備微丸最常用的輔料，其用量對微丸成球性影響很大，但由于MCC吸水后膨脹能力很強有干崩解的作用，不利于緩釋，故需對其用量進行考察。固定制劑處方總量為50g，IMC及HPMC分別為30%和20%，篩選MCC的用量。預試驗中發現，MCC含量低，制得的微丸成型性差；MCC含量高，藥物釋放快。因而在此基礎上，考察MCC含量分別為23%、19%、15%時的釋藥曲線，結果見圖2。采用相似因子法（f2）比較幾個處方，結果見表1（表中“＋”表示無顯著性差異，“－”表示有顯著性差異）。

圖2 MCC用量對微丸釋放的影響Fig2 Effect of the amount of MCC on drug release of pellets

表1 采用相似因子法比較輔料的不同用量對微丸釋藥性的影響Tab1 Effect of different amount of excipients on drug release of pellets using similar factors method

由圖2及表1結果顯示，不同MCC用量的處方的釋藥曲線間均都有顯著性差異，考慮到微丸的成型性及對崩解的影響，本試驗定MCC的用量為19%。

2.5.2 HPMC的用量。HPMC黏度越大吸水能力越強，形成的凝膠層黏度大，溶蝕慢故而藥物擴散慢，考慮到IMC本身的性質以及預試驗結果，本文選擇K4M規格的HPMC。固定制劑處方總量為50g，MCC用量為19%，IMC用量為30%，比較HPMC用量分別為10%、20%、30%時的釋藥曲線，結果見圖3，相似因子分析結果見表1。

圖3 HPMC用量對微丸釋放的影響Fig3 Effect of the amount of HPMC on drug release of pellets

圖3及表1結果顯示不同HPMC用量的釋藥曲線間均有顯著性差異。當HPMC用量為20%時，釋藥曲線更符合緩釋制劑的釋放要求[7]，即t＝120min，Q約為30%；t＝240min，Q約為50%；t＝480min，Q大于80%。因此，確定HPMC的用量為20%。

2.5.3 潤濕劑用量的選擇。軟材含水量的多少對微丸的圓整度及釋放度有影響，在一定限度內隨潤濕劑用量增加，微丸圓整度變好，釋放度減慢。潤濕劑過多則微丸間相互黏連，粒度分布不均勻；過少則微丸松散，表面易呈鱷魚皮狀[8]。固定制劑處方總量為50g，MCC用量為19%，IMC用量為30%，HPMC用量20%，考察潤濕劑水用量分別為6、8、10mL時的釋藥曲線，結果見圖4及表1。

圖4 水的用量對微丸釋放的影響Fig4 Effect of the amount of water on drug release of pellets

圖4及表1結果顯示水用量為6mL的微丸釋藥曲線與用量為8mL者比較無顯著性差異，與用量10mL者比較有顯著性差異。當水用量為6mL時體外釋藥曲線更符合緩釋制劑的釋放要求，所以本試驗確定水的用量為6mL。

2.6 IMC緩釋微丸體外釋藥機制研究

2.6.1 最終處方工藝及釋放度測定。根據處方工藝考察結果，綜合考慮到微丸成型性，確定IMC緩釋微丸的處方為IMC 30%、MCC 19%、HPMC 20%、乳糖31%、潤濕劑水6mL；制備工藝為擠出速率65r·min－1、滾圓速率650r·min－1、滾圓時間3min。用此條件制備3批微丸，分別測定Q，結果顯示制得的3批IMC緩釋微丸體外釋放度重現性好且Q值均符合緩釋制劑的要求，詳見圖5。

圖5 3批緩釋微丸的釋藥曲線Fig5 Drug release curves of 3batches of sustained-release pellets

2.6.2 釋藥模型擬合。應用零級方程、一級方程、Hixson-Crowell方程和Higuchi方程等對制劑的體外釋藥數據進行模型擬合，計算模型釋藥參數和相關系數，模型擬合結果見表2。

表2顯示IMC緩釋微丸的釋放更符合Hixson-Crowell方程。結合Ritger-Peppas模型擬合結果（n＝0.693，介于0.45與0.89之間），說明IMC緩釋微丸的釋放機制為藥物擴散和骨架溶蝕的混合型機制[9]。

表2 不同模型擬合體外釋藥曲線結果Tab2 Fitted drug release curves of different models

3 討論

IMC屬難溶性水藥物，更適于制成骨架型緩釋制劑，因而本試驗以HPMC（K4M）為材料制備骨架型緩釋微丸，通過以腸溶膠囊填充實現腸溶目的。

HPMC是常用的骨架溶蝕型材料，遇水可以形成凝膠，水難溶性藥物釋放速度由凝膠層的溶蝕速度決定，凝膠骨架最后完全溶解，藥物全部釋放，故生物利用度高[7]。HPMC用量低時，局部遇水迅速水化膨脹形成凝膠層，促進骨架崩解，一定意義上起到了崩解的作用因而加快了釋放[10]。本試驗采用HPMC作為骨架材料，隨其用量的增加，釋藥趨緩。與文獻[2，4]相比，本文采用擠出滾圓法可一步制備微丸，不需制得空白丸心后再包衣，工藝方法簡單，重現性高；與文獻[11]相比不存在包封率低的問題，載藥量更高。

MCC是一種成球促進劑，有類似“分子海綿”的作用，能保留水分使物料具有塑性。由于MCC吸水后膨脹能力很強，有干崩解的作用，不利于緩釋，因此采用此種輔料制備緩釋微丸時需控制其用量。然而由于MCC用量減少，處方中HPMC的用量必然增加，結果導致制備的軟材發硬，擠出滾圓后啞鈴狀微丸明顯增多，故在本試驗中加入乳糖為稀釋劑以降低HPMC在處方中的總含量，利于制備目標收率高、成型性好的微丸，同時由于乳糖具有致孔劑的作用利于IMC從凝膠層中釋放。

本研究采用擠出滾圓法制備IMC緩釋微丸，對工藝條件和處方因素進行篩選，結果表明采用該法制備IMC緩釋微丸方法可行，且制劑具有良好的體外緩釋效果。下一步將進一步優化工藝和處方，并進行IMC緩釋微丸膠囊的體內研究。

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Preparation of Indomethacin Sustained-release Pellets by Extrusion-spheronization Method

HUAN Di，YI Tao，LIU Ying，XIAO Lu，OUYANG Hui
（College of Pharmaceutical Sciences，Southwest University，Chongqing 400715，China）
YI Tao
（Macau Institute for Medicine and Health Application Research，Macau University of Science and Technology，Macau，China）
HE Ji-kui
（College of Animal Science and Technology，Southwest University，Chongqing 400715，China）

OBJECTIVE：To prepare Indomethacin sustained-release pellets and to investigate drug release behavior of it in vitro.METHODS：The pellets were prepared by extrusion-spheronization method.The extrusion velocity，spheronization velocity and spheronization time were optimized with the field of pellets as index.The formula of excipients was optimized by single-factor experiment with drug release curves as index and the amount of MCC，HPMC and water as factors.The validation test of formula was conducted and drug release behavior mechanism was studied.RESULTS：The optimal technology parameters were as follows：extrusion velocity of 65r·min－1，spheronization velocity of 650r·min－1，spheronization time of 3min.Optimal formula was as follows：MCC 19%，HPMC 20%，water 6mL.Drug release behavior of prepared Indomethacin sustained-release pellets had good reproducibility and was up to requirement of sustained-release preparation.The drug release mechanism of pellet was drug diffusion and skeleton corrosion mechanism.CONCLUSIONS：The extrusion-spheronization method is feasible for the preparation of Indomethacin sustained-release pellets with sustained release characteristics.

Indomethacin；Extrusion-spheronization method；Sustained-release pellet；Preparation；Technology parameters；Drug release mechanism

#通訊作者：副教授。研究方向：納米藥物和分子藥劑學。電話：023-68251225。E-mail：konglingwater@hotmail.com

R943；R971+.1

A

1001-0408（2011）17-1583-04

Δ重慶市自然科學基金項目（2009BB5106）；重慶高校優秀成果轉化資助項目（KJ08B06）；西南大學博士基金項目（SWUB2008032）

＊碩士研究生。研究方向：緩控釋制劑及自微乳化給藥系統。電話：023-68251225

2010-10-28

2010-12-06）