鹽酸阿米替林微孔滲透泵控釋片的制備及其體外釋放度的考察

馮晶，周蘇，郭斌

（1.遼寧醫(yī)學(xué)院，錦州市 121000；2.遼寧醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院，錦州市 121000）

鹽酸阿米替林微孔滲透泵控釋片的制備及其體外釋放度的考察

馮晶1＊，周蘇1，郭斌2#

（1.遼寧醫(yī)學(xué)院，錦州市 121000；2.遼寧醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院，錦州市 121000）

目的：優(yōu)化鹽酸阿米替林微孔滲透泵控釋片的處方及考察其體外釋放度。方法：以體外累積釋放度為評(píng)價(jià)指標(biāo)，對(duì)滲透壓促進(jìn)劑的種類和用量、致孔劑聚乙二醇含量和包衣膜增重率等因素分別進(jìn)行單因素和正交試驗(yàn)優(yōu)化處方，并進(jìn)行體外釋放度考察。結(jié)果：最優(yōu)處方為滲透壓促進(jìn)劑為乳糖，用量為190mg，聚乙二醇含量為10%，包衣膜增重率為4%；優(yōu)化處方所制制劑體外釋放行為符合零級(jí)釋放規(guī)律。結(jié)論：優(yōu)化處方合理，制劑體外釋藥緩慢、平穩(wěn)。

鹽酸阿米替林；微孔滲透泵控釋片；體外釋放；正交試驗(yàn)；處方優(yōu)化

滲透泵控釋制劑的主要特點(diǎn)是藥物以零級(jí)速率釋放，使藥物因血藥濃度波動(dòng)而產(chǎn)生的毒副反應(yīng)降低到最小，相對(duì)于普通制劑藥物恒速釋放時(shí)間明顯延長(zhǎng)（通常為12～24h），因此可減少服藥次數(shù)，提高患者順應(yīng)性，減輕刺激和不良反應(yīng)等。

鹽酸阿米替林（AH）是抗抑郁的常用藥，而患有抑郁癥的患者在沒(méi)有看護(hù)的情況下有時(shí)不能保證每天2～3次自行服藥，因此研究每日服用1次的控釋制劑具有重要意義。根據(jù)藥理學(xué)研究[1]表明，AH口服后，在整個(gè)胃腸道內(nèi)都有吸收，適合制成每24h服用1次的控釋制劑。一般認(rèn)為，緩控釋制劑適用于t1/2短的藥物（2～8h），對(duì)于t1/2小于1h或大于12h（AHt1/2為31～46h）的藥物不宜制成緩控釋制劑。但是隨著制劑技術(shù)的進(jìn)步，對(duì)口服緩控釋制劑藥物的選擇已發(fā)生了一些觀念性的變化，許多限制已被打破。如地西泮t1/2長(zhǎng)達(dá)32h，《美國(guó)藥典》也收載其緩釋制劑的產(chǎn)品[2]。因此，筆者制備了AH微孔滲透泵控釋片，在本文中主要對(duì)其處方進(jìn)行優(yōu)化，并根據(jù)優(yōu)化后處方制備了3批樣品，考察了其體外釋放情況，結(jié)果表明其釋放藥行為符合零級(jí)釋放規(guī)律。

1 儀器與試藥

TDP-1.5單沖壓片機(jī)（中國(guó)吉首市中誠(chéng)制藥機(jī)械廠）；BY-300A型小型包衣機(jī)（上海黃海藥檢儀器有限公司）；ZRS-8G智能溶出試驗(yàn)儀（天津大學(xué)無(wú)線電廠）；TU-1800SPC紫外-可見(jiàn)分光光度計(jì)（北京市普析通用儀器有限責(zé)任公司）。

AH標(biāo)準(zhǔn)品（中國(guó)藥品生物制品檢定所，批號(hào)：100518-200601，含量：99.9%）；AH原料藥（武漢銀河化工有限公司，批號(hào)：080311，含量：99.0%）；AH微孔滲透泵控釋片（遼寧醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院，規(guī)格：每片含AH 35mg）；聚乙烯吡咯烷酮（PVP，博愛(ài)新開(kāi)源制藥有限公司，型號(hào)為K30）；醋酸纖維素（CA，國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司）；聚乙二醇（PEG）400（天津市天力化學(xué)試劑有限公司）；鄰苯二甲酸二丁酯（DBP，天津市化學(xué)試劑一廠）；丙酮、無(wú)水乙醇、氫氧化鈉等試劑均為分析純。

2 方法與結(jié)果

2.1 AH微孔滲透泵控釋片的制備

片芯：稱取AH3.5g與乳糖19g、微晶纖維素75g混合均勻，加入10%PVP乙醇為黏合劑制軟材過(guò)20目篩制粒，在45℃干燥，20目篩整粒，加入適量硬脂酸鎂作潤(rùn)滑劑，混勻均勻后壓片得片芯。片重300mg，每片含主藥35mg。

包衣：將CA 15g、DBP 3mL、PEG4001.5mL溶于丙酮500mL中，混合均勻制得含CA 3%的包衣液。將片芯放入包衣鍋中，包衣鍋傾斜角為45°，轉(zhuǎn)速為50r·min－1，片床溫度為40℃，包衣液輸入速度為6mL·min－1，霧化壓力為0.6～0.8MPa。包衣過(guò)程至片芯外包衣膜厚度達(dá)到預(yù)定要求時(shí)為止。

熟化：將上述剛包衣完成后的控釋片放入烘箱中，40℃下恒溫熟化24h。

2.2 體外釋放度的測(cè)定

2.2.1 標(biāo)準(zhǔn)曲線的制備及回收率、精密度考察。精密稱定干燥至恒定的AH標(biāo)準(zhǔn)品10.06mg，置于100mL容量瓶中加水溶解并稀釋至刻度，搖勻。制得濃度分別為6.04、8.05、10.06、12.07、14.08、16.10、18.11μg·mL－1的標(biāo)準(zhǔn)品溶液。在239nm波長(zhǎng)處測(cè)定吸光度。以吸光度（A）與濃度（c）進(jìn)行線性回歸，得回歸方程：c＝23.221A+0.0869（r＝0.9999），得AH檢測(cè)濃度線性范圍為6.04～18.11μg·mL－1。取標(biāo)準(zhǔn)品溶液（12.07μg·mL－1）重復(fù)測(cè)定6次，結(jié)果RSD＝1.71%，表明精密度良好。分別稱取AH標(biāo)準(zhǔn)品約28、35、42mg（相當(dāng)于處方量的80%、100%、120%）各3份，精密稱定，置于100mL容量瓶中，按處方比例加入空白輔料，加水適量，超聲完全溶解后定容，測(cè)定吸光度。計(jì)算平均回收率為99.85%，RSD＝0.89%，結(jié)果表明回收率較高，方法可靠。

2.2.2 釋放度的測(cè)定。取控釋片，參照《中國(guó)藥典》釋放度測(cè)定法第二法[3]，以水900mL為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速100r·min－1，介質(zhì)溫度37℃，分別在2、4、6、8、10、12、14、16、24h取樣5mL（及時(shí)補(bǔ)充同體積溶出介質(zhì)），以0.45μm微孔濾膜過(guò)濾，在239nm波長(zhǎng)處測(cè)定吸光度，根據(jù)回歸方程計(jì)算濃度及累積釋放度。

2.2.3 體外溶出度評(píng)價(jià)。根據(jù)文獻(xiàn)[4]以相似因子f2值判斷不同處方釋放度曲線的相似程度。計(jì)算公式如下：

式中，Rt和Tt分別表示t時(shí)間點(diǎn)參比制劑和供試制劑的釋放度；n為取樣次數(shù)；Wt是根據(jù)實(shí)際需要確定的權(quán)重系數(shù)（本試驗(yàn)Wt＝1）。

如果f2≥50，則認(rèn)為2條曲線相似，f2越大表明相似程度越高，當(dāng)2條曲線吻合時(shí)f2值為100。

2.3 處方篩選與優(yōu)化

通過(guò)查閱文獻(xiàn)[5，6]，影響微孔滲透泵控釋片的主要因素有滲透壓促進(jìn)劑種類及用量、致孔劑用量和包衣膜厚度。經(jīng)前期預(yù)試驗(yàn)，確定了對(duì)藥物釋放效果相對(duì)較好的各因素的量的范圍，并在此范圍內(nèi)進(jìn)行單因素考察。

以下各試驗(yàn)中包衣液處方見(jiàn)“2.1”項(xiàng)。

2.3.1 滲透壓促進(jìn)劑種類對(duì)藥物釋放的影響。分別以190mg的氯化鈉、乳糖和甘露醇為滲透壓促進(jìn)劑對(duì)控釋片進(jìn)行釋放度試驗(yàn)（片芯增重為4%），結(jié)果見(jiàn)圖1。

圖1 不同滲透壓促進(jìn)劑所制控釋片的體外釋藥曲線Fig1 Drug release profiles of preparation with different osmotic promoter

圖1結(jié)果表明，以氯化鈉為滲透壓促進(jìn)劑在前6h釋放極其緩慢，之后才有所釋放；以乳糖與甘露醇為滲透壓促進(jìn)劑的釋藥曲線之間無(wú)明顯差異且釋藥較完全；但以甘露醇為滲透壓促進(jìn)劑時(shí)前期釋藥較快。因此選用乳糖為滲透壓促進(jìn)劑。3組間f2值分別為59.30（乳糖與甘露醇）、30.21（乳糖與氯化鈉）、27.46（甘露醇與氯化鈉）。

2.3.2 乳糖用量對(duì)藥物釋放的影響。以乳糖為滲透壓促進(jìn)劑，考察其用量在150、190、230mg時(shí)對(duì)控釋片釋藥情況的影響（片芯增重為4%），結(jié)果見(jiàn)圖2。

圖2 不同用量乳糖所制控釋片的體外釋藥曲線Fig2 Drug release profiles of preparation with different contents of lactose

圖2結(jié)果表明，滲透壓促進(jìn)劑用量不同對(duì)制劑的釋放有顯著影響，隨著其用量的增加，釋放速度加快。3組f2值分別為48.24（150mg與 190mg）、33.02（150mg與 230mg）、46.79（190mg與230mg）。

2.3.3 致孔劑用量對(duì)藥物釋放的影響。向3%CA-丙酮液中分別加入相當(dāng)于CA重量5%、10%、15%的PEG400作為致孔劑，對(duì)乳糖用量為190mg的片芯包衣（片芯增重為4%），測(cè)定累積釋放度，結(jié)果見(jiàn)圖3。

圖3 不同含量PEG400所制控釋片的體外釋藥曲線Fig3 Drug release profiles of preparation with different contents of PEG400

圖3結(jié)果表明，包衣膜中PEG400的量不同對(duì)制劑的釋放有顯著影響，隨著包衣液中PEG400的含量增加，釋放速度加快。3組f2值分別為48.06（5%與10%）、35.03（5%與15%）、48.91（10%與15%）。

2.3.4 包衣膜厚度（以增重率表示）對(duì)藥物釋放的影響。以乳糖190mg為滲透壓促進(jìn)劑，以片芯增重率為指標(biāo)來(lái)衡量包衣膜的厚度，使包衣膜重量分別達(dá)到片芯的3%、4%、5%時(shí)，考察包衣膜增重率的不同對(duì)釋藥行為的影響，結(jié)果見(jiàn)圖4。

圖4 不同包衣膜厚度所制控釋片的體外釋藥曲線Fig4 Drug release profiles of preparation with different coating levels

圖4結(jié)果表明，包衣膜厚度不同對(duì)制劑的釋藥有顯著影響，隨著包衣膜厚度的增加，釋放速度減慢。3組f2值分別為46.58（3%與4%）、27.40（3%與5%）、37.83（4%與5%）。

2.3.5 處方優(yōu)化。在單因素試驗(yàn)的基礎(chǔ)上選取乳糖為滲透壓促進(jìn)劑，以乳糖的用量（A，mg）、PEG400含量（B，%）及包衣膜增重（C，%）作為影響因素，分別選擇3水平，采用L9（34）正交設(shè)計(jì)表安排試驗(yàn)，測(cè)定各處方的體外累積釋放度。將24h內(nèi)藥物釋放度對(duì)釋放時(shí)間進(jìn)行線性回歸，以2、12、24h的累積釋放度（y2、y12、y24）及其與時(shí)間進(jìn)行線性回歸所得直線的相關(guān)系數(shù)（r）為評(píng)價(jià)指標(biāo)，采用綜合加權(quán)評(píng)分法將上述4個(gè)評(píng)價(jià)指標(biāo)轉(zhuǎn)化為單一指標(biāo)進(jìn)行考察。考察藥物前2h的釋放有無(wú)崩釋，以10%為標(biāo)準(zhǔn)；藥物12h的釋藥特性，以50%為標(biāo)準(zhǔn)；藥物24h是否釋放完全，以90%為標(biāo)準(zhǔn)[7]。對(duì)權(quán)重系數(shù)進(jìn)行擬定，將累積釋放度（y）的權(quán)重系數(shù)定為1，將r的權(quán)重系數(shù)定為2。按以下公式計(jì)算綜合得分（L）：L＝│y2－10%│×100×1+│y12－50%│×100×1+│y24－90%│×100×1+│r－1.00│×100×2。L值越小，表示越接近零級(jí)釋藥規(guī)律。

正交試驗(yàn)因素水平表見(jiàn)表1，綜合評(píng)分結(jié)果見(jiàn)表2，方差分析見(jiàn)表3。

表1 因素水平表Tab1 Factors and levels

表2 正交試驗(yàn)結(jié)果Tab2 Results of orthogonal design

表3 方差分析結(jié)果Tab3 Result of variance analysis

F0.05（2，2）＝19.0，F(xiàn)0.10（2，2）＝9.00

經(jīng)直觀和方差分析可知，包衣膜的增重對(duì)釋放有顯著影響，乳糖的用量對(duì)釋放有影響。最佳處方為A2B2C2，即乳糖用量190mg，PEG400含量為10%，包衣膜增重4%。

2.3.6 釋放均一性考察。按最優(yōu)處方制備3批控釋片，測(cè)定其體外累積釋放度，結(jié)果見(jiàn)圖5。

圖53 批樣品的體外釋放曲線Fig5 Drug release profiles of 3batches of samples in vitro

由圖5可見(jiàn)，3批制劑體外釋藥速率在24h內(nèi)基本恒定，呈現(xiàn)出良好的緩釋特征；3批制劑的L值結(jié)果分別為14.67、15.43、11.53，表明其重現(xiàn)性好。

2.3.7 釋放模型擬合。取控釋片1批，將其各釋放時(shí)間點(diǎn)的實(shí)測(cè)數(shù)據(jù)分別采用零級(jí)方程、一級(jí)方程、Higuchi方程[8]以累積釋放度-時(shí)間進(jìn)行擬合，并將擬合所得方程的計(jì)算結(jié)果進(jìn)行比較，結(jié)果，零級(jí)方程的r值最大，為0.9910，表明控釋片體外釋放呈零級(jí)釋放特征，詳見(jiàn)表4。

表4 體外釋放模型的擬合結(jié)果Tab4 Results of fitted drug release models

3 討論

3.1 滲透壓促進(jìn)劑對(duì)釋放度的影響

片芯中滲透壓促進(jìn)劑的加入對(duì)于維持藥物的持續(xù)釋放產(chǎn)生直接的影響。由單因素試驗(yàn)可知，以氯化鈉為滲透壓促進(jìn)劑時(shí)，前6h的釋放極其緩慢，且24h累積釋放度遠(yuǎn)小于乳糖和甘露醇，可能系同離子效應(yīng)引起：主藥和氯化鈉雖都解離產(chǎn)生氯離子，但在片芯中氯化鈉的量比主藥大很多，使主藥溶解度減小，釋放速度變慢，因此應(yīng)避免使用與主藥有相同離子的滲透壓促進(jìn)劑氯化鈉。而甘露醇前期釋藥較快，所以在本試驗(yàn)中選擇釋放效果較好的乳糖為滲透壓促進(jìn)劑。

滲透壓促進(jìn)劑用量的選擇也很重要，滲透壓促進(jìn)劑的用量多少往往關(guān)系到零級(jí)釋放維持的時(shí)間長(zhǎng)短。本試驗(yàn)中，隨著滲透壓促進(jìn)劑用量的增加，藥物釋放速度加快，但當(dāng)滲透壓促進(jìn)劑用量過(guò)大時(shí)可能發(fā)生突釋現(xiàn)象。所以只有當(dāng)其用量選擇合適時(shí)，才能在要求的時(shí)間內(nèi)有恒定的釋放速度。

3.2 包衣膜的組成和厚度對(duì)釋放度的影響

包衣膜中含有一定量水溶性致孔劑，當(dāng)包衣片與水接觸時(shí)，膜中水溶性致孔劑遇水溶解，在原位形成微小的釋藥孔，包衣膜則形成無(wú)數(shù)細(xì)小肉眼不可見(jiàn)的微孔膜，水通過(guò)微孔擴(kuò)散進(jìn)入片芯，溶解片芯中的藥物、滲透壓促進(jìn)劑和其他成分，建立了滲透梯度，從而控制藥物從微孔釋藥，并減少了傳統(tǒng)有孔滲透泵制劑的單一釋藥孔所造成的局部藥物濃度過(guò)高所引起的刺激性[9]。微孔滲透泵控釋片的包衣膜的組成和包衣膜的厚度是藥物釋放的關(guān)鍵因素。PEG是CA半透膜中經(jīng)常使用的致孔劑，控釋制劑中較常用PEG400，隨著包衣膜中PEG400含量的增加，藥物的釋放加快。原因是PEG400為親水性的致孔劑，隨著致孔劑含量的增多，在水溶液中瀝出后，衣膜表面形成的微孔增多，所以藥物的釋放加快。包衣膜厚度的增加，降低了水分向膜內(nèi)的滲透速率，從而使藥物向膜外釋放的速率減慢。由藥物釋放曲線圖4可以看出，隨著包衣膜厚度的增加，藥物釋放減慢。

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Study on the Preparation and Drug Release in Vitro of Amitriptyline Hydrochloride Porosity Osmotic Pump Controlled-release Tablets

FENG Jing，ZHOU Su
（Liaoning Medical College，Jinzhou 121000，China）
GUO Bin
（The First Affiliated Hospital of Liaoning Medical College，Jinzhou 121000，China）

OBJECTIVE：To optimize the formula of Amitriptyline hydrochloride porosity osmotic pump controlled-release tablets（AHPT）and to investigate in vitro drug release of it.METHODS：The formula of AHPT was optimized by single-factor test and orthogonal design with in vitro drug release rate as evaluation index using type and amount of osmotic promoter，the content of PEG400and the rate of weight growth of coating membrane as factors.RESULTS：Optimal formula was as follows：osmotic promoter was lactose 190mg，the content of PEG400was 10%，the rate of weight growth of coating membrane was 10%.In vitro drug release behavior of AHPT was up to the character of zero-order drug release.CONCLUSION：Optimized formula is reasonable，and drug release in vitro of preparation is slow and steady.

Amitriptyline hydrochloride；Porosity osmotic pump controlled-release tablets；Drug release in vitro；Orthogonal design；Optimization of formula

R943；R971+.43

A

1001-0408（2011）17-1589-04

＊碩士研究生。研究方向：藥物化學(xué)。E-mail：fengjing-0001@163.com

#通訊作者：主任藥師，碩士研究生導(dǎo)師，博士。研究方向：海洋藥用資源開(kāi)發(fā)。電話：0416-4140066。E-mail：jyguobin@126.com

2010-09-25

2010-11-08）