混料設計優化復方雙梅含片處方

張建軍，付建武，劉法錦

(1.廣州中醫藥大學，廣東廣州510405;2.廣東省中醫研究所，廣東廣州510095)

復方雙梅含片由崗梅、水楊梅、野菊花等藥物組成，具有清熱解毒、利咽消腫的功效。口含片具有使用方便，且能改善口味，藥物在口腔內長時間滯留，有局部消炎、殺菌、收斂、止痛等作用，能較快發揮藥效，對口腔及咽喉等局部產生較久的藥效，從而使藥物更好地發揮作用，故該方選擇開發成口含片。混料設計是一種特殊的有條件約束回歸設計，除了具備一般回歸設計的優點，更適合用于研究對象由多種組分構成的混合物，在藥物制劑的處方篩選中具有很大的用途［1］;D-最優化法可以使擬合模型回歸系數的方差最小化，提高回歸模型的精度;D-最優混料設計就是將上述兩者結合起來的試驗方法，具有信息量充分、預測參數精度高、多目標同步優化的特點［2-4］。本試驗以復方雙梅方為載體，采用D-最優混料設計方法對其口含片處方進行了優化。

1 儀器與試藥

1.1 儀器

JJ300型精密電子天平(美國雙杰兄弟有限公司);T-AⅡ型單沖壓片機(聊城萬合工業制造有限公司);SPX-1500C型恒溫恒濕箱(上海博迅實業有限公司醫療設備廠);DHG-9070型電熱鼓風干燥箱(上海精宏實驗設備有限公司);標準分樣篩(浙江上虞市華豐五金儀器有限公司);78X-3C型片劑多用測定儀(上海黃海藥檢儀器有限公司)。

1.2 試藥

復方雙梅含片浸膏(自制)、乳糖(新西蘭乳糖公司，新西蘭)、甘露醇(羅蓋特公司，法國)、蔗糖(廣州華僑糖廠)、檸檬酸(湖南華日制藥有限公司)、薄荷腦(安徽豐樂香料有限責任公司)、甜菊糖(天津南大凱泰藥業有限公司)、乙醇(廣東順寧葡萄糖藥業有限公司)、硬脂酸鎂(廣東新寧制藥有限公司)。

2 方法與結果

2.1 片劑制備方法

將各原輔料預先粉碎，過100目篩，備用;按處方量稱取原輔料，混合均勻，緩慢加入50%乙醇為潤濕劑，調整物料濕度，制軟材，過24目篩制粒，65℃干燥，整粒，加入硬脂酸鎂和薄荷腦適量，混合均勻，壓片，既得。

2.2 填充劑的篩選

在口含片的制備過程中，口感是其質量的重要影響因素，在填充劑的選擇上多采用融化性佳和口感較好的輔料。又由于中藥浸膏吸濕性強，宜選擇引濕性弱的輔料作為填充劑。本試驗對口含片中的常用填充劑蔗糖、乳糖、甘露醇進行了篩選，以顆粒的引濕性和可壓性為評價指標。試驗時將浸膏與輔料按比例制成顆粒后，測定其引濕性。精密稱定顆粒，置內盛氯化鈉飽和水溶液的干燥器中，放置96 h，測定增重，計算吸水率。同時以制粒難易以及所壓制含片的硬度、外觀性狀等指標綜合評價物料的可壓性。結果見表1。

表1 填充劑優選結果Tab.1 Effect of different bulking agent on tablets properties

由結果可知，蔗糖做為填充劑所制顆粒吸濕性強，乳糖和甘露醇(1∶1)混合填充劑所制顆粒引濕性最小;可壓性方面，上述處方可壓性均良好，相對來說，蔗糖的可壓性較佳，乳糖次之，甘露醇可壓性稍差。綜合考慮，以乳糖和甘露醇混合填充劑較優，其引濕性小，可壓性好，同時甘露醇本身具有的清涼味甜的性質可以改善含片的口感。

2.3 矯味劑的篩選

中藥多具苦味，讓人難以接受，對其進行掩味處理十分必要。在采用具有矯味作用的乳糖和甘露醇作為填充劑還不足以掩蓋浸膏的苦味的情況下，擬考慮采用專業的甜味劑和掩味劑來矯正。甜菊糖為低熱高甜度的甜味劑，其甜味與蔗糖接近，能代替蔗糖起矯味作用，適合糖尿病人服用;薄荷腦既能增加藥劑的局部滲透能力，本身也是利咽消腫、清涼潤喉之良藥;檸檬酸的酸味可以改善含片的風味及增強甜味劑的矯味效果，我們選用上述4種物質為本制劑矯味的輔料，結果見表2。

表2 矯味劑優選結果Tab.2 Effect of different correctant on tablets taste

由表可知，單用甜味劑不足以完全掩蓋主藥的苦味，加入薄荷腦和檸檬酸后，可改善含片風味至酸甜爽口，可以很好的掩蓋藥物的苦味。

2.4 處方優化試驗

2.4.1 試驗安排及指標測定

在單因素試驗的基礎上，選擇混料設計中的D-最優設計，對復方雙梅含片的處方做進一步的優化。試驗時以主藥(A)、填充劑(B)、甜菊糖(C)、薄荷腦(D)、檸檬酸(E)作為優化組分。根據單因素及預試驗結果確定原輔料的用量限度為:18≤A≤28、64.8≤B≤80、0.5≤C≤4、0.1≤D≤0.8、0.3≤E≤2.4，各種原輔料的質量分數總和為100。以感官綜合評分為考察指標，建立原輔料與感官評分之間的定量數學模型，進而優化出最優處方。

在口感評價上，選擇含片的甜味、苦味、酸味及清涼感為口感指標，采用感官評價方法［5-6］:由20人組成的感官評價小組，通過品嘗，對25種隨機編號的不同配方的試驗產品的口味進行評價，并填寫相關口感評價評分表，具體評分標準見表3。取20名評定成員評分的平均值作為試驗感官評分結果進行分析。試驗時選取5因素-D最優混料設計在試驗因素空間內的侯選點，組成25個模擬處方，具體處方及配比見表4。

表3 感官質量評分標準Tab.3 Sensory evaluation standards of tablets

2.4.2 數據處理

以感官評定結果(Y)為因變量，A、B、C、D和E為自變量，應用Design Expert 7.0實驗設計軟件分別以線性模型、二次多項式模型、不完全三次多項式模型和完全三次多項式模型進行回歸擬合，以二次多項式回歸模型最顯著，故選為本試驗的預測模型。對試驗結果進行二次多項式回歸擬合，建立感官分值的回歸模型，回歸方程如下:

Y=0.360 5A+0.128 3B－74.25C－1 818.75D－0.434 5E+0.826 6AC+18.37AD+0.775 3BC+18.36BD+18.42CD+0.688 1CE+18.23DE

對模型方程進行方差分析，結果見表4，表5。由表可知，所選用模型具有高度顯著性(P＜0.0001)，模型復相關系數R2=0.988 6，調整復相關系數=0.972 6，預測復相關系數=0.927 5，表明該方程的擬合程度較好，可以用于感官評分的預測。

表4 復方雙梅含片混料設計及評分結果Tab.4 Test point of D-optimal mixture design and results

表5 方差分析Tab.5 Analysis of variance for the sensory score

2.4.3 配方優化暨驗證試驗

利用軟件的最優化功能，得到了接近目標響應值調優組合，在最佳處方的區域內選擇5個優化的驗證處方進行試驗，其處方配比和結果見表6。結果表明，驗證處方感官評分實測值與預測值接近，無顯著性差異，表明D-最優混料設計可以準確的預測口含片處方的最優配比。由表6可以看出，最優組合為主藥(A)-填充劑(B)-甜味劑(C)-薄荷腦(D)-檸檬酸(E)=18.684∶76.058∶2.547∶0.312∶2.400。

3 討論

3.1 口味評價是掩味技術的重要環節，在處方篩選過程中采用了目前食品和藥學領域口感的評價中常用的感官評價小組打分評價法，人品嘗實驗主要是借用醫學流行病學調查形式，設計調查表格，進行雙盲試驗。感官質量的評價打分法受主觀因素的影響較大，往往使結果存在一定的局限性，從而影響其準確性。目前國外已有關于人工智能電子舌應用于感官評價的報道［7-8］，這將成為今后口感評價的發展方向。

表6 優選組合驗證試驗Tab.6 Verification experiments of optimum checkpoint formulas

3.2 復方雙梅含片的浸膏苦味比較明顯，服用后令人產生不快感。為了掩蓋藥物的苦味，加入甜菊糖矯正苦味，但評價結果顯示有先甜后苦的感覺，可能是由于苦味的持續時間比甜味要長的緣故［9］。薄荷腦為芳香掩味劑，主要是通過對嗅覺方面的影響，混淆大腦達到掩蓋苦味道的效果;同時，薄荷腦的辛涼味可以麻痹味覺細胞，影響味蕾對苦味的敏感度［10］。酸味對味蕾有一定的麻痹作用，而且酸味與甜味結合，其風味更易讓人接受。通過上述矯味掩味的聯合運用，可以很好的消除復方雙梅含片的苦味。

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