替比夫定對慢性乙型肝炎患者血清中IL-6和IL-18的影響

彭曉明 王煜 劉婭

替比夫定對慢性乙型肝炎患者血清中IL-6和IL-18的影響

彭曉明 王煜 劉婭

目的觀察替比夫定(LdT)治療前后慢性乙型肝炎(CHB)患者血清中白細胞介素6(IL-6)和白細胞介素18(IL-18)水平的變化，探討替比夫定對CHB患者細胞免疫功能的影響。方法設立健康對照組100例，CHB組96例，用ELISA方法檢測各組中IL-6和IL-18的變化;CHB組加用替比夫定抗病毒治療24周，觀察治療前后血清中IL-6、IL-18及病毒學指標的變化。結果①CHB患者血清中IL-6和IL-18水平較健康對照組明顯升高，差異有統計學意義(P值均＜0.01);②替比夫定抗病毒治療后較治療前血清中IL-6、IL-18及HBV DNA水平均下降，差異有統計學意義(P＜0.05)。結論替比夫定通過抑制HBV復制，能夠降低CHB患者血清中IL-6和IL-18的水平，可以改善CHB患者的細胞免疫功能。

替比夫定;肝炎，乙型;白細胞介素6;白細胞介素18

慢性乙型肝炎(CHB)的發病機制目前尚未完全明了，肝細胞損傷和慢性肝炎的發生主要取決于機體的免疫應答，特別是細胞免疫應答。而近年來研究較熱的細胞因子，如白細胞介素6(IL-6)、白細胞介素18(IL-18)等參與了機體的細胞免疫應答，本研究通過觀察替比夫定(LdT)在CHB患者治療前后血清中IL-6和IL-18的變化，探討替比夫定在CHB中對細胞免疫功能的影響。

1 資料與方法

1.1 病例選擇選取2010年2月至2010年9月寧夏醫科大學附屬醫院感染疾病科健康體檢者100例，及CHB患者96例。入選標準:①診斷參照中華醫學會肝病學分會、中華醫學會感染病學分會2005年版《慢性乙型肝炎防治指南》［1］，符合CHB診斷標準。其中男76例，女20例，年齡20～60歲，平均(35.9±16.2)歲，輕度27例，中度34例，重度35例;②乙肝病毒DNA(HBV-DNA)＞105copies/ml;③ALT≥2正常值上限(ULN);④所有患者既往無抗病毒和免疫調節治療史。排除合并其他肝炎病毒感染和其他因素如藥物、中毒、自身免疫性疾病、酒精等所引起的肝臟疾病。健康對照組及CHB兩組性別、年齡等情況差異無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 方法在患者知情同意的基礎上給予替比夫定(素比伏，諾華公司生產600 mg，1次/d，口服)抗病毒治療，并給予保肝支持治療，觀察療程為24周，所有患者未出現橫紋肌溶解或周圍神經病變等嚴重不良反應，均順利完成療程。空腹靜脈采集血樣5 ml，盡快離心血清，放置-20℃冰箱中保存。

1.3 觀測指標及檢測方法IL-6和IL-18均用ELISA方法檢測，試劑購于上海來寶信生物試劑有限公司，操作嚴格按說明書進行。HBV DNA用特異性熒光探針PCR法。

1.4 統計學方法應用SPSS 11.5統計軟件對數據進行統計學分析，數據以均數±標準差(±s)表示，計量資料采用t檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組中IL-6、IL-18的比較CHB組較健康對照組血清中IL-6和IL-18水平均明顯升高，并隨著肝臟炎癥程度的加重，血清中IL-6和IL-18水平也逐漸升高，差異有統計學意義(P＜0.01)，見表1。

表1 各組患者血清IL-6、IL-18檢測結果(±s)

表1 各組患者血清IL-6、IL-18檢測結果(±s)

注:*與健康對照組比較，P＜0.01

比較有組別N(例)IL-6(pg/L)IL-18(pg/L)健康對照組10011.56±8.7730.71±14.36 CHB組96輕度2753.31±20.32*90.15±36.34*中度3486.70±22.91*120.31±50.77*重度35128.68±30.57*156.09±87.47*

2.2 替比夫定治療前后的比較24周療程結束時，丙氨酸氨基轉移酶(ALT)均已基本正常。治療后較治療前IL-6、IL-18和HBV DNA均下降，差異有統計學意義(P值均＜0.05)，見表2。

表2 治療前后血清IL-6、IL-18及HBV DNA的比較(±s)

表2 治療前后血清IL-6、IL-18及HBV DNA的比較(±s)

注:*與治療前比較，P＜0.05

組別例數IL-6(pg/L)IL-18(pg/L)HBV DNA(Lg copies/ml)治療前6292.26±25.79135.33±48.766.93±1.02治療后6210.14±9.27*29.92±18.20*3.58±0.76*

2.3 相關性分析HBV DNA含量與血清IL-6、IL-18水平經直線相關分析，呈正相關(r值分別為0.728，0.834，P＜0.05)。

3 討論

在CHB發病機制中，如今普遍認為乙型肝炎病毒(HBV)感染所誘發的宿主免疫損傷是其發病及病理損害的關鍵所在，輔助性T淋巴細胞參與了機體的細胞免疫，主要由Th1和Th2兩種細胞亞群組成。Th1亞群細胞主要分泌IL-2、IL-12、IL-18、γ-INF等細胞因子，Th2亞群細胞主要分泌IL-4、IL-6、IL-10等細胞因子［2］，因而IL-6、IL-18為機體細胞免疫中的重要細胞因子，可導致肝內炎癥反應，介導肝細胞損傷，使慢性肝臟炎癥持續存在。HBV在患者體內復制，可使宿主免疫系統活化，誘導肝內單核巨噬細胞、Kuffer細胞等產生并釋放多種細胞因子，如IL-6、IL-18、內皮素等［3，4］，形成了一個免疫調節網絡，HBV和IL-6、IL-18之間關系密切。

替比夫定是人工合成的胸腺嘧啶脫氧核苷類抗HBV藥物，通過與HBV中自然底物胸腺嘧啶5'-腺苷競爭，抑制HBV DNA多聚酶的活性，造成HBV DNA鏈延長終止，從而抑制HBV復制。替比夫定抗病毒治療后，HBV DNA水平下降，降低血清及肝組織內病毒的表達，減輕免疫反應對肝細胞的攻擊，血清中IL-6和IL-18水平可隨之下降［5，6］，CHB患者的細胞免疫功能可得到改善。

本研究顯示，CHB患者血清中IL-6和IL-18水平較健康對照組明顯升高，并隨著肝臟炎癥程度的加重，血清中IL-6和IL-18水平也逐漸升高，比較差異有統計學意義(P＜0.01)，IL-6和IL-18在CHB的肝臟炎癥損害過程中發揮了重要的作用，與肝臟病理損害密切相關;替比夫定抗病毒治療后較治療前血清中IL-6、IL-18水平明顯下降，比較差異有統計學意義(P＜0.05)，表明替比夫定可影響二者的變化。替比夫定雖然并無直接免疫調節作用，但其可通過抑制HBV復制，CHB患者血清中IL-6和IL-18的水平可降至正常水平，因此可認為替比夫定可改善CHB患者的細胞免疫功能，促進肝細胞的恢復。但因本研究觀察樣本例數及時間相對有限，替比夫定在細胞免疫中的作用機制尚需進一步深入研究。

［1］中華醫學會肝病學分會．中華醫學會感染病學分會.慢性乙型肝炎防治指南．中華傳染病雜志，2005，23(6):421-431．

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［3］劉家秀，徐彬，劉興祥，等.慢性乙型肝炎患者HBVDNA載量與PMBC分泌IFN-γ、IL-6水平相關性研究．臨床肝膽病雜志，2010，26(5):510-512．

［4］Chandrasekar B，Colston JT，de la Rosa SD，et al.TNF-alpha and H2O2induce IL-18 and IL-18R beta expression in cardiomyocytes via NF-kappa B activation．Biochem Biophys Res Commun，2003，303(4):1152-1158．

［5］溫先勇，向成玉，苑冀容，等.乙型肝炎患者血清TNF-a，IL-6，IL-8，IL-12，IL-18變化的研究．中國現代醫學雜志，2004，14(3): 54-56．

［6］朱斌，張平，王天寶，等.替比夫定治療慢性乙肝血清Th1/Th2亞群細胞因子的水平變化．臨床肝膽病雜志，2009，25(6)∶415-417．

Efficacy of Telbivudine for patients of chronic hepatitis B in the IL-6 and IL-18

PENG Xiao-ming，WANG Yu，LIU Ya，et al．Yinchuang Medical University of Ningxia Province，Yinchuan 750004，China

ObjectiveTo observethe of serum interleukin 6(IL-6)and interleukin 18(IL-18)levels before and after telbivudine(LdT)treatment on patients with chronic hepatitis B，and to explore the efficacy of Telbivudine on cellular immune function in patients with CHB.MethodsEstablish healthy control group of 100 cases，CHB group of 96 patients．Measuring the serum IL-6 and IL-18 levels and changes in each groups by ELISA.CHB patients in the treatment group were treated with Telbivudine for 24 weeks，observed changes of the serum IL-6 and IL-18 and virological indicators before and after the treatment.Results①The level of serum IL-6 and IL-18 in CHB group were significantly higher than the healthy control group，the comparison between either groups were significant differences(P＜0.01).②The serum IL-6，IL-18 and HBV DNA levels were decreased after the treatment with telbivudine，the comparison between either groups were significant differences(P＜0.05).ConclusionTelbivudine can reduce the serum IL-6 and IL-18 levels and improve immune function in patients with CHB by inhibiting HBV replication．

Telbivudine;Hepatitis B;IL-6;IL-18

750004銀川，寧夏醫科大學(彭曉明);寧夏醫科大學附屬醫院感染疾病科(王煜劉婭)

劉婭Email:wangyu0127@163.com