臨床試驗與臨床治療的區別探析

翁舜章 鐘志剛 李進展 莊勉航

臨床試驗與臨床治療的區別探析

翁舜章 鐘志剛 李進展 莊勉航

筆者從目的、基本方法、風險與受益、遵循的原則、患者的選擇、藥物的選擇和應用、知情同意、資料和數據、質量控制等環節分析了臨床試驗和臨床治療的區別,供大家參考。

臨床試驗;臨床治療;區別

我國藥物臨床試驗的管理是始于上個世紀八十年代,隨著生物醫學研究的發展和對科學倫理學的深入研究,人們越來越認識到,臨床試驗與臨床治療的目的和目標并不互相排斥,但兩者還是存在很大的區別。把兩者混同起來,必然會造成治療性的誤解,從而損害了臨床試驗的倫理學基礎和基本道德要求[1]。要準確地理解藥物臨床試驗內涵,并能按規范去實施,研究者必須準確地把握好臨床試驗與臨床治療的區別。

1 臨床試驗的科學范疇[2]

臨床試驗是一項在人體進行的、以回答與健康相關問題的科學研究工作,包括新藥、新的醫療器械、新的治療與診斷技術應用的安全與有效性的評價,新的臨床治療方法的探索與驗證等。雖然臨床前相關研究結果,在一定程度上能夠提示試驗藥物的安全有效性;但藥物的基本屬性,決定了這些研究結果不能替代臨床試驗結果,藥物的臨床試驗,是在藥物研發過程中,從動物試驗到臨床應用的不可逾越的橋梁,通過這一過程,研究與評價者力圖在有限的時間和樣本中,獲取更多的安全有效性信息,且隨著科學與技術的進步,人們寄予這一過程更多的期待。

臨床試驗是以臨床醫學 (包括治療、診斷、倫理等)為基礎,并豐富以藥學、藥理學、毒理學、藥代動力學、生物統計、現代生物技術、信息學等內容的一門復雜的新型學科,它集相關科學技術與社會學于一體,服務于將科學技術的進步應用于改善人類健康的崇高事業。由于學科本身的復雜性,相關領域人員只有通力協作,才能較好地完成每一個試驗工作,而從事這門學科研究工作的群體,自然承載著更加神圣的社會責任。

2 臨床試驗與臨床治療的比較[3]

2.1 臨床試驗與臨床治療的主要區別

表1 臨床試驗與臨床治療的主要區別

2.2臨床試驗與臨床治療的區別分析

2.2.1目的臨床治療是通過各種有效的治療手段對個體患者提供最佳治療,促進患者健康。而臨床試驗是以受試者群體為核心,以未來患者受益為目的的生物醫學研究,其根本目的在于通過人體試驗,探索和評價一種新的治療方法或新的藥品對特定適應證的療效和安全性,獲得可普遍性的知識。

2.2.2 基本方法 臨床治療是針對個體的綜合征狀,施用常規治療方法和伴隨藥物,并根據個體患者的病情變化對治療方法加以調整改變。而為了保證研究的科學性、有效性,減少人為的偏倚,臨床試驗通常采用隨機、對照、雙盲等方法,并嚴格按照試驗方案實施,一般不能根據受試者的病情變化而改變,其更側重的是研究目的,而非受試者本人的健康利益。

2.2.3 風險與受益 臨床試驗與臨床治療的潛在風險是難以避免的,患者或受試者均需接受各種化驗檢查以及服用藥物、注射、手術等醫學干預措施。不同之處在于:臨床治療中患者承擔的風險可以為“治療為患者自身帶來的受益”所抵消[1],患者的利益是第一位的,患者獲得健康的受益要大于所承擔的治療上的風險。而臨床試驗中受試者的利益可以不是第一位[4],其受益分為:①受試者直接受益;②他人受益(如社會大眾和未來的患者);其面臨的風險是雙重的,既有常規治療本身的不良反應、副作用等治療風險,也有為了保證研究科學性而使用的設計方法、檢測手段造成的試驗風險,如隨機入組安慰劑組的受試者,可能面臨無法按照個體的特殊性使用最適合的治療。因此入組病例時應力求使受試者最大程度受益和盡可能避免傷害。

2.2.4 遵循的原則 單純的臨床治療只是針對某一患者個體進行的治療行為,不需要進行統一的設計,它所遵循的是相關的治療學原則。而臨床試驗需經過科學、嚴謹的設計,并嚴格遵循《紐倫堡法典》、《赫爾辛基宣言》、《貝爾蒙報告》、《涉及人類受試者生物醫學研究的國際倫理準則》等倫理道德準則;遵循對照、隨機、盲法、可重復的科學性原則;執行《藥物臨床試驗質量管理規范》和《中華人民共和國藥品管理法》、《中華人民共和國藥品管理法實施條例》、《藥品注冊管理辦法》、《藥物臨床試驗機構資格認定辦法(試行)》、《藥品注冊現場核查管理規定》、《藥品不良反應報告和監測管理辦法》、《藥物臨床試驗倫理審查工作指導原則》等現行法律法規和技術指導原則的相關要求。

2.2.5 患者的選擇 臨床治療是針對同一病種中所有患者進行治療,而臨床試驗則是對同一病種的所有患者按照嚴格的特定要求篩選患者,患者只有同時滿足符合試驗方案中入選標準及不符合排除標準的情況下,才能入組試驗。實際上,同一病種的所有患者也只有少數患者能成為受試者參加臨床試驗。

2.2.6 藥物、劑型、給藥途徑、劑量、療程 在臨床治療中,只要有利于治療的藥物均可選用,藥物的選擇范圍廣,其合并用藥、個體化用藥、綜合治療的情況非常多見。治療用藥的劑型和給藥途徑可根據臨床需要來確定,同一種藥物在治療的不同階段,可選用口服、肌內注射或靜脈滴注等不同的劑型。治療用藥的劑量和療程也可根據患者的病情、聯合用藥情況、個體對藥物的反應等進行調整,療程不一。

而臨床試驗中,試驗用藥品不能改變,并嚴格限制使用合并用藥。在特殊情況下必須合并用藥時要符合方案的要求,特別是要避免使用已知有效的藥物,以免干擾對試驗藥療效和安全性的評價。試驗藥的劑型、給藥途徑是確定的,在每一療程中,試驗用藥和每天用藥次數、劑量、療程等在試驗方案中也有明確規定,其劑量的調整要以受試者的實驗室檢查或體格檢查(如血壓)數據為依據,并嚴格按試驗方案規定的時間窗或特定的療程進行。

2.2.7 知情同意 臨床治療的知情同意就是要求醫務人員為患者提供其做決定所必需的足夠信息,包括治療方法、目的、優缺點、并發癥、副作用等,讓患者在權衡利弊后,對醫務人員所擬定的診治方案作出同意或否定的決定,其所側重的是醫生的醫療告知義務。臨床試驗更為注重尊重人的自主性原則,受試者享有自愿參加與隨時退出試驗的權利,受到損害時獲得治療和賠償的權利。臨床試驗中知情同意過程應符合完全告知、充分理解、自主選擇的原則,醫生需要將試驗的詳細信息完整地告知患者,患者在充分理解的基礎上自愿同意參加臨床試驗,醫患的關系轉換為“研究者”和“受試者”的關系;受試者在研究過程中可以隨時退出試驗,其醫療權益不受歧視;在試驗前的知情同意過程以及試驗過程中知情同意書的任何修改都必須經倫理委員會批準后方可實施,受試者必須再次簽署修改后的知情同意書。

2.2.8 病例脫落 臨床治療中,并無所謂病例脫落的說法,患者可憑本人意愿、喜好選擇就診醫生或醫院,應診醫生通常是不需要收集該患者轉科、轉院治療的后續相關資料。而臨床試驗則不同,當患者成為受試者時,雖然知情同意書承諾患者可隨時退出臨床試驗,但同時也會要求受試者盡量完成全部的試驗,以保證試驗的連續性、數據的完整性和試驗的質量。臨床試驗脫落的病例嚴格控制在試驗總病例數的20%以內,對于脫落病例,研究者除需詳細說明脫落原因外,還需盡可能完成最后一次隨訪和相關的檢查,并將結果及時填寫在研究病歷、病例報告表中。

2.2.9 資料和數據 對于一個患者群體,臨床治療是根據治療的需要來收集資料和數據,并不要求資料的完整和數據的精確。而臨床試驗需按試驗方案的規定在不同療程的特定時間窗內及時進行相關的檢查,收集所有相關的信息和數據,填寫在病例報告表、研究病歷中,關鍵數據不得缺失。在整個試驗中,數據的缺失被限制在一定的范圍內,過多的缺失則直接導致試驗的失敗。臨床試驗資料中填寫的數據必須保證完整、準確、真實、可靠、可溯源。

2.2.10 質量保證 在臨床治療中,質量的保證體現在對患者的正確診斷、治療,并取得相對良好的治療效果。而臨床試驗必須嚴格執行 GCP,并按照試驗方案、各種標準操作規程的要求開展工作。GCP對藥物臨床試驗的質量保證體系包括 4個環節:質量控制、監查、稽查和檢查,臨床試驗質量的第一責任人是研究者。其中質量控制應由主要研究者(PI)全面負責,由各個研究者或其他參與人員具體實施和執行。監查任務主要由監查員(申辦者和研究者之間的主要聯系人)來完成,包括試驗前、進行中及結束后對臨床試驗的各承擔機構進行訪視,隨時了解試驗進行情況、核實試驗數據、方案依從性、試驗藥物管理、受試者的保護,以及存在的問題是否得到及時的糾正,并將每次訪視情況報告申辦者。稽查是藥監部門或申辦者委托不直接涉及試驗的人員對臨床試驗進行的系統而獨立的檢查。檢查包括機構辦的內部檢查和 SFDA組織的定期檢查、有因檢查、飛行檢查或通知檢查以及資格認定現場檢查、復核檢查等。

2.2.11記錄性文件 臨床治療中記錄性文件主要是原始病歷,病歷的記錄包括問診、查體、輔助檢查、診斷、治療、病情變化過程分析、護理等,書寫繁簡不一、差異較大。而臨床試驗除做好原始病歷記錄外,還有病例報告表(CRF)、研究病歷及藥物的分發、使用、保存、回收等等記錄。CRF中不能出現受試者姓名、身份的信息,它對受試者的基本情況、試驗過程、觀察指標、療效判斷、不良反應等等都是以統一的表格形式來記錄的。各種記錄既是對藥品的安全性、有效性進行評價的依據,也是臨床試驗是否按照GCP、試驗方案和 SOP進行的主要證據,“沒有書面記錄就不承認有關行為發生過”,所以準確、真實而完整的記錄是保證臨床試驗質量和數據可靠性的基礎。

2.3 其他方面 臨床治療與臨床試驗的區別還體現在如臨床觀察指標、療效判斷、不良反應觀察等方面。臨床治療中,一般所需觀察的指標是與疾病相關的臨床表現、臨床檢驗指標,以及與治療藥物相關的一些特定指標等,對療效的判斷多以某一個體疾病治愈與否來判斷,而對藥品不良反應的觀察僅要求報告一些嚴重不良反應和罕見不良反應。

在臨床試驗中,對一般常規檢查、血液生化檢查、特殊檢查等有明確的要求,對主要觀察指標、次要觀察指標判斷標準也有詳細的規定;對出現的不良事件和嚴重不良事件,則要求觀察認真仔細、判斷客觀,記錄所有的不良事件,并及時上報嚴重不良事件。臨床試驗對療效的判斷不是針對某一個體治療結果的判斷,而是通過有限的試驗例數,運用統計學的方法,對所有受試者臨床試驗過程的各項檢測指標進行分類統計、分析,以期對一種新的治療方法或新的藥品特定適應證的療效和安全性得出客觀的、恰當的評價。

以上是筆者在專家總結的基礎上,結合自身從事臨床試驗工作的體會,希望能對加深藥物臨床試驗工作的認識有所幫助。

[1] 胡林英.論臨床試驗中的治療性誤解及對策.醫學與哲學,2006,2,27(2):58-60.

[2] 邵穎.我國藥物臨床試驗的科學發展史與期望.中國臨床藥理學雜志,2008,3,24(2):180-186.

[3] 高晨燕.試談臨床治療與臨床試驗的區別.國家食品藥品監督管理局藥品審評中心,http://www.cde.org.cn/search.do?method=searchList＆id=4.

[4] 汪秀琴,熊寧寧,王思成.中醫藥臨床研究與倫理審查.中國醫學倫理學,2010,8,23(4):82-83.

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