TNF-α、IL-1β及IL-6與糖尿病及牙周炎之間的關系*

吳瑩瑩 劉洪臣

糖尿病患者常導致多種器官的營養不良性病變，在口腔中則可表現為糖尿病性牙齦炎和牙周炎；牙周炎是一類細菌感染性疾病，其危害不僅局限于口腔，隨著對其發病機制的深入研究，發現其與多種全身疾病均有密切關系。糖尿病與牙周炎之間是雙向關系，一方面糖尿病加重牙周炎的程度，另一方面牙周炎對糖尿病的代謝控制具有負面影響。牙周炎已被認為是糖尿病的第六并發癥[1]。

1.糖尿病與牙周炎的關系

糖尿病患者的血糖控制水平與牙周炎嚴重程度呈正相關，血糖控制好的其骨吸收程度比血糖控制不良者輕[2]。研究還發現糖尿病患者牙周致病菌增多，這又使糖尿病患者牙周組織更易發生炎癥或加重原有炎癥[3]。異常的糖代謝也可以影響炎癥介質，高血糖狀態可導致形成一類非酶糖基化的蛋白質和脂質，他們可與單核巨噬細胞表面高親和力受體結合，使其大量分泌TNF-α、IL等炎癥介質[4]。TerVonen等[5]發現血糖控制良好的糖尿病患者有2.5%位點的牙周袋深度PD≥4mm，而血糖控制不良的有11.2%位點的牙周袋深度PD≥4mm。

糖尿病可增加牙周病的發病風險和加重牙周組織破壞程度。造成牙槽骨骨代謝的改變,使骨吸收活躍，骨形成緩慢,有骨質疏松傾向。急性糖尿病早期抑制體外培養大鼠下頜骨成骨細胞基質成熟和礦化[6]。動物模型研究還發現，糖尿病還可增加細胞凋亡，使成骨細胞、牙周膜纖維細胞減少[7]。糖尿病可引起持續更久的炎癥反應，更多的附著喪失，更嚴重的牙槽骨吸收，使骨修復能力明顯受損,妨礙新骨形成。動物實驗也證明高糖喂養的糖尿病大鼠在3周、健康大鼠9周均出現了上皮組織增生、結締組織和越隔纖維表層炎細胞浸潤、牙槽骨吸收、深牙周袋形成，且隨時間延長糖尿病大鼠較健康大鼠炎癥反應加重[8]。

糖尿病可以加重牙周炎的嚴重程度，導致牙槽骨吸收增多，骨形成減少，發展過程受血糖水平、晚期糖基化終產物(AGEs)和各種炎癥介質的調控[9,10]。

牙周炎所產生的促炎因子的合成和分泌增加,其增加不僅表現在局部的牙周組織和齦溝液中，還可以表現在患者的外周血中[11]。病變的牙周組織可成為全身炎癥介質如TNF、IL-1β的一個儲蓄池。這些炎癥介質進入循環系統，可引起局部或全身結締組織的破壞、血小板凝集、血栓栓塞，還可誘發急性期應答，使C反應蛋白水平明顯升高，這些蛋白質可沉積于受損的血管壁，活化吞噬細胞，釋放氧化物[12]。

牙周炎可造成牙槽骨吸收及牙體松動脫落，其病因除了菌斑牙石等局部因素外，還受到全身健康狀況的影響，而糖尿病就是高危因素之一?？谇恢杏卸喾N細菌，其中有些細菌可產生毒素，這些毒素進入血液之后，會使胰島素受體不能與胰島素結合，而導致血糖升高。嚴重的牙周炎與血糖控制不良有關，并且會加重糖尿病引起的高血糖癥[13]。糖尿病患者伴發牙周炎時，長期的炎性因子刺激可使組織或細胞表面胰島素受體數目減少，活性降低，導致胰島素抵抗，從而使患者血糖水平難于控制[14]。牙周炎如果得到有效的治療，消除牙周感染，組織對胰島素的反應會恢復正常，患者控制血糖所需的胰島素也就減少了[15]。

2.炎癥因子與牙周炎

牙周病是指發生在牙支持組織(牙周組織)的疾病，包括僅累及牙齦組織的牙齦病和波及深層牙周組織(牙周膜、牙槽骨、牙骨質)的牙周炎兩大類。牙周炎是一種破壞性慢性炎癥疾病，其主要特征為牙周袋的形成及袋壁的炎癥，牙槽骨吸收和牙齒逐漸松動，它是導致成年人牙齒喪失的主要原因。

牙周炎的主要病理改變包括牙槽骨的吸收、牙周膜腔的增寬以及各種炎癥反應的發生等。牙周炎病理改變不僅與致病菌及其毒性產物的作用相關，還與機體在免疫應答過程中產生的多種細胞因子(如IL-1，IL-6，IL-10等)的作用相關[16]。

白細胞介素(IL)-6是一種來源廣泛的多功能細胞因子，可由單核-吞噬細胞、成纖維細胞、上皮細胞、T細胞、成骨細胞等多種細胞分泌，是體內復雜的細胞因子網絡中的關鍵成員，其功能可能與牙周炎的發生發展有關。IL-6的誘導因子包括牙周致病菌脂多糖(Lipopolysaccharides，LPS)、IL-1β、腫瘤壞死因子(TNF)-α等。在牙周炎癥過程中，IL-6不僅能激活中性粒細胞，而且還能延遲吞噬細胞對衰老和喪失功能的中性粒細胞的吞噬，從而加劇了炎癥介質的產生；IL-6還可以誘導牙周組織中血管內皮生長因子的表達，進而促進血管的生成，使組織內的炎癥細胞及能量消耗增多，以加重炎癥反應。牙周炎患者齦溝液中含有一定量的IL-6，并且其濃度與病變的嚴重程度之間具有一定的相關性[17]。Takahashi等[18]在牙周炎患者的齦溝液和牙根尖囊腫液中檢測到高水平的IL-6。Johnson等[19]發現牙周炎患者炎癥部位的IL-6的水平明顯增高。Andrea等[20]檢測了牙周炎患者的外周血發現牙周炎患者IL-6的水平比健康者高，經過3個月的牙周治療后IL-6水平下降。

成纖維細胞是IL-6的主要來源，IL-6能抑制牙周膜細胞的生長，降低成纖維細胞的附著力，從而影響牙周膜的修復和代謝功能。岳玲等[21]研究發現，IL-6不僅能夠抑制牙周膜細胞的生長，其抑制作用還呈時間和劑量依賴的關系。有學者用rIL-1β、LPS刺激培養的人牙齦成纖維細胞，發現培養的上清液中有大量高活性的IL-6[22]。

IL-6可以誘導成骨細胞產生破骨細胞分化因子及基質金屬蛋白酶，前者可以誘導破骨細胞前體轉化為成熟的破骨細胞，后者則可以促進骨基質的降解。IL-6與IL-3協同作用，還可以促進作為破骨細胞前體的骨髓干細胞和造血細胞的形成，并能促進破骨細胞前體分化為成熟的破骨細胞。有研究認為，IL-6是通過增加破骨細胞前體的數量來促進甲狀旁腺激素介導的鈣和骨的吸收[23]；認為IL-6是通過與破骨細胞膜上表達的特異性受體結合來調控促進骨的吸收。還有研究表明，IL-6具有抑制成骨作用，能輕度抑制成骨細胞堿性磷酸酶(ALP)的活性和膠原的合成，抑制骨吸收后新骨的形成[23,24]。有研究認為，IL-6與牙槽骨吸收程度之間呈正相關關系[17]。Baker等[25]研究發現有IL-6基因表達的小鼠牙槽骨骨吸收量較無IL-6表達的小鼠明顯增加，表明IL-6參與了牙周病的炎癥反應，并與病變程度、骨吸收明顯相關。

IL-1是一種多功能的細胞因子，也是機體復雜的細胞因子網絡中的關鍵成員。單核巨噬細胞等多種細胞都能組成性的產生和/或在多種不同的刺激下反應性地產生具有生物活性的IL-1。其能作用于幾乎所有類型的細胞，具有廣泛的生物學活性。IL-1家族包括IL-1α、IL-1β和IL-1受體拮抗劑。IL-1具有促炎作用，是牙周炎和牙槽骨吸收的重要致炎因子，還可誘導結締組織內的間質細胞產生金屬蛋白酶，促進間質中的膠原降解，為牙周組織中的主要破壞因子，與牙周炎的發生發展密切相關[26]。早在1991年，Stashenko等[27]發現IL-1β是牙周組織的主要IL-1的成分，且炎性牙齦組織中的IL-1β與牙周炎的活動性密切相關。后來很多學者得出了一致的結論，牙周炎部位齦溝液中IL-1β的水平明顯高于健康部位。齦溝液中IL-1的水平受牙周炎嚴重程度的影響,牙周袋內的IL-1濃度隨治療的成功而降低,其中IL-1β隨炎癥變化較為明顯[28]。

IL-1β對股骨的促吸收作用是IL-1α的13倍。研究證實IL-1β是已知體外骨吸收因子中活性最強的，且其骨吸收刺激作用具有劑量依賴性[29,30]。牙周膜成纖維細胞經IL-1β作用后，其ALP基因表達信號顯著減弱，且此效應隨IL-1β作用濃度加大和作用時間延長而增強[31]。

目前，雖然人們對IL-1β在牙周炎發病過程中的認識存在分歧，但都承認在牙周炎癥部位的IL-1β含量較健康者顯著升高，并確認IL-1β參與了牙周炎的病理過程。

TNF-α主要是由被革蘭氏陰性菌脂多糖激活的巨噬細胞所產生，對白細胞、血管內皮細胞及結締組織中的各種細胞具有廣泛的生物學效應；還可激活前破骨細胞成熟為破骨細胞，促進骨吸收；還可增強血管通透性，具有促炎作用。TNF-α在牙周炎發生發展過程中的主要作用是：作為始動因子啟動炎癥反應；增加破骨細胞的形成和活性，促進牙槽骨的吸收；增加基質金屬蛋白酶的產生，導致膠原纖維的破壞；刺激基質細胞的凋亡，限制牙周組織的修復等。

在牙周炎患者炎癥牙齦和齦溝液中TNF-α水平明顯升高[32]。有研究證實IL-1β和TNF-α與多形核白細胞在牙周炎癥組織中浸潤呈正反饋機制，其最終的結局是多形核白細胞的過度浸潤與激活IL-1β和TNF-α的大量產生，這種惡性循環造成炎癥的擴大與持續發展[26]。TNF可增強成纖維細胞產生IL-6。有研究將LPS和體外培養的人牙周膜細胞共同孵育，培養的上清液中可檢測到高水平的IL-6、TNF-α，說明牙周膜細胞可通過這種自分泌作用產生促炎因子，參與局部炎癥反應[33]。TNF-α通過增加破骨細胞數量、減少骨基質鈣化引起骨吸收。TNF-α可刺激包括牙周膜成纖維細胞產生膠原酶，導致組織破壞和骨吸收[34]。使用TNF-α拮抗劑可使骨喪失減少50%[35]。TNF-α促進牙槽骨吸收過程的作用是通過破骨細胞實現的，但破骨細胞表面沒有TNF-α受體，因而TNF-α可能是通過作用于牙周膜內其他細胞成分，使之進一步作用于破骨細胞。有研究表明，TNF-α既可以通過誘導成骨細胞表達RANKL和M-CSF，間接地促進破骨細胞的分化和功能，也可以直接促進RANKL誘導的破骨細胞的形成和骨吸收活性增加[36,37]。IL-6與TNF-α具有協同作用，可相互促進介導的骨吸收。

3.炎癥因子與糖尿病

近年來，糖尿病發病機制的炎癥學說備受關注，認為糖尿病是一種自然免疫和低度炎癥性疾病[38-41]。炎癥反應及細胞因子參與了糖尿病的全過程，并與其發生發展密切相關[42]。研究證明大多糖尿病患者的免疫應答一般顯示亢進反應，其中很多患者體內的炎癥介質顯示分泌過剩的傾向。炎癥因子(如TNF-α、IL等)，可導致胰島β細胞的損傷和死亡，進而參與Ⅰ型糖尿病的發生[43]。Ⅱ型糖尿病患者TNF-α、IL-6的濃度較健康者顯著升高。有研究表明高濃度葡萄糖可誘導人單核細胞產生促骨吸收的細胞因子如IL-6和TNF-α。

研究證實脂肪細胞分泌的因子，如TNF-α、IL-6等參與了胰島素抵抗的產生并與其程度呈正相關[44]。學者研究了IL-1β、IL-6致糖尿病作用的影響，發現IL-1β可測得同時IL-6不增高者Ⅱ型糖尿病發病危險性不增加；IL-1β低同時IL-6增高者預測Ⅱ型糖尿病的發生，即IL-1β在IL-6促Ⅱ型糖尿病的發生發展中，呈現允許作用[45]。IL-6受血糖調節，高血糖可促進胰島細胞分泌IL-6，而IL-6可促進殺傷性T淋巴細胞過度激活，此作用與其他細胞毒作用可共同引起胰島β細胞死亡[46]。

炎癥因子還可以作用于胰島素信號轉導過程，影響胰島素的敏感性。在慢性炎癥狀態下，炎癥因子如TNF-α、IL等分泌增多，可通過加強胰島素受體底物(IRS)-1絲氨酸磷酸化，抑制胰島素受體酪氨酸磷酸化，從而減弱了胰島素的作用；還能降低葡萄糖裝運蛋白(GLUT)-4mRNA表達水平，使胰島素刺激的葡萄糖轉運功能降低[47]。

很多炎癥因子可以促進骨吸收，研究證實TNF-α、IL-6與Ⅱ型糖尿病患者各部位骨密度呈顯著負相關性[48]。血清中TNF-α、IL-6與糖尿病骨質疏松相關[49,50]。

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