無功能性胰腺神經內分泌腫瘤的診治

羅國培 張波 徐近 龍江 劉辰 虞先浚 倪泉興

·綜述與講座·

無功能性胰腺神經內分泌腫瘤的診治

羅國培 張波 徐近 龍江 劉辰 虞先浚 倪泉興

胰腺神經內分泌腫瘤(pancreatic neuroendocrine tumors,PNET)來源于胰島細胞，又稱為胰島細胞瘤(islet cell tumors,ICTs)，是胰腺腫瘤很重要的一種類型，發生率約為0.4/10萬人[1],約占臨床診斷胰腺腫瘤的2%～4%，其中10%～20%伴有多發內分泌腫瘤(multiple endocrine neoplasm, MEN)。臨床上，根據有無臨床癥狀及其所分泌的激素水平分為功能性(functioning PNET，FPET)和無功能性胰腺神經內分泌腫瘤(non-functioning PNET，NFPNET)兩類，組織學上二者無明顯差異。NFPNETs具有產生內分泌激素特性，但不引起典型臨床表現，雖病程進展緩慢，但因臨床上發病隱匿，缺乏與激素過度分泌相關的特異癥狀，就診時腫瘤常已較大，且多有局部侵犯與遠處轉移，此外其治療措施、預后又與胰腺癌等截然不同，故有必要進一步對其診治進行總結。

一、流行病學

NFPNETs約占胰腺神經內分泌腫瘤40%～60%，常呈散發，目前病因尚不明確。發病高峰年齡為41～60歲，無明顯性別差異。NFPNETs以胰腺頭部更為常見，約占所有NFPNETs的2/3。惡性NFPNETs比例超過50%，就診時大多已有遠處轉移[2]。盡管如此，NFPNETs的手術切除率為65%，5年生存率為30%～44%，預后明顯優于胰腺癌[3]。

二、臨床表現

NFPNETs患者，即使有激素或多肽分泌也不引起相應的臨床綜合征。由于癥狀缺乏特異性，早期往往難以發現。許多患者往往是由于腫瘤較大可在腹部捫及腫塊或者腫瘤較大壓迫膽道引起黃疸或者腫瘤遠處轉移引起相關癥狀如肝臟轉移引起黃疸、食欲減退等癥狀才來就診。近年來，隨著影像學檢查的普及，<2 cm的無功能性腫瘤的檢出率明顯增加。

三、診斷

1．NFPNETs的影像學診斷：常用的檢查為CT和MRI，二者不僅有利于診斷，而且可評估腫塊與鄰近臟器、血管的關系，預測手術的可行性，并可發現腫瘤的遠處轉移灶，對疾病的分期以及預后的評價有重要意義。

CT的典型特征包括富血管化和鈣化。CT平掃時實質性NFPNETs腫塊呈等密度或低密度，邊緣清晰，瘤內可見斑片狀或不規則鈣化(鈣化往往是腫瘤惡變的征象)，注射對比劑后病灶明顯強化，其內密度可不均勻(主要是腫瘤內可存在出血、壞死和纖維組織)。較少出現周圍血管及胰膽管直接侵犯，很少出現“雙管征”，也較少出現后腹膜淋巴結轉移及神經叢侵犯[4]。囊性腫瘤在CT檢查時常可顯示其囊壁和其內分隔的囊狀結構。

MRI呈短T1信號長T2信號，在T1加權脂肪抑制像呈短信號[5-6]。王冬青等[7]報道15例神經內分泌腫瘤患者的MRI表現，在動態增強后腫瘤可有多種強化方式：8例動脈期中度或明顯均勻強化，門脈和延遲期有所下降但仍高于周圍正常胰腺實質；2例動脈期邊緣結節樣強化，進行性向中心填充；2例表現為均勻輕中度強化；2例呈均一漸進性強化；2例明顯囊變，囊變區無強化，周圍呈持續環狀強化。腫瘤實質部分血供豐富，各期強化均明顯，是診斷胰內分泌腫瘤的關鍵，尤其門脈期或延遲期仍然呈中等或明顯強化是重要征象[7]。

內鏡超聲(EUS)可發現直徑約2 mm的腫瘤，對NFPNETs定位診斷的敏感性達到93%～100%，優于腹部CT、腹部B超等傳統定位方法。NFPNETs在EUS下常表現為輪廓清晰，邊緣整齊，內部回聲可呈強回聲、低回聲、等回聲或混合性回聲。EUS的另一項優勢在于對胰腺可疑腫塊可引導進行細針穿刺活檢獲取病理診斷[8]。

由于80%～90%的NFPNETs表達生長抑素(SST)受體，因此生長抑素受體顯像技術(somatostatin receptor scintigraphy，SRS)對于神經內分泌腫瘤診斷價值較大。SRS就是將適當的放射性核素標記的SST類似物引入體內，與腫瘤表面的受體特異性結合使腫瘤顯像，從而對腫瘤原發灶和轉移灶進行定位診斷。目前SRS已成為常規的診斷、分期手段，并可預測生長抑素類似物治療NFPNETs的敏感性。若腫瘤組織不表達與其能特異性結合的SSTR亞型或根本不表達SSTR時，腫瘤組織就無法顯影，從而出現假陰性的結果。

正電子發射斷層掃描(PET)可用于研究NFPNETs的體內代謝情況。常用的18F-FDG對于神經內分泌腫瘤診斷的靈敏性并不特別高。5-羥色胺的前體5-羥色氨酸可被腫瘤吸收,采用5-羥色氨酸為顯像劑的PET不僅可以確定其他放射學方法無法檢測到的小病灶的位置,而且能監測治療的效果。

2．腫瘤標志物：NFPNETs患者的常用腫瘤標志物包括CA19-9、CA50等，大都處于正常水平。由于NFPNETs發病較為隱匿，就診時腫塊常比較大。因此，較大的胰腺腫塊伴有正常水平的腫瘤標志物對NFPNETs的診斷有重要的提示作用。大部分神經內分泌腫瘤細胞都具有由起源細胞分泌一些肽類或是胺類物質的功能，通過測定這些物質可用于腫瘤診斷及治療效果監測。

嗜鉻蛋白A(chromogranin A，CgA)是神經內分泌腫瘤的最常用標志物，60%～100%的NFPNETs患者血清嗜鉻蛋白A升高，其診斷的特異性為70%～100%[9]。然而，在使用質子泵抑制劑、肝腎功能衰竭、高血壓和慢性胃炎患者中，嗜鉻蛋白A的水平亦有升高，可對其檢測產生干擾。另一個常用的腫瘤標記物是胰多肽(pancreatic polypeptide)，據文獻報道，74%的胰腺內分泌腫瘤患者可有胰多肽水平的增高[10]，少數胃腸系統的類癌患者也可出現胰多肽水平的增高，與嗜鉻蛋白A相比，其診斷的特異性和靈敏性都較低。

3．腹腔鏡：腹腔鏡探查可發現影像學檢查不能發現的腹膜轉移，結合腹腔鏡超聲檢查可提高胰腺腫瘤診斷、分期的準確性，使部分患者避免了不必要的剖腹手術。另外，腹腔鏡檢查不僅可直接做活檢，獲取病理診斷，決定下一步治療，避免誤診，還可做一些姑息性治療,減小創傷。腹腔鏡下也可行腫瘤切除術，如胰體尾切除術。亦有腹腔鏡下熱頻消融行肝轉移灶切除的報道[11]。

四、治療

1．原發腫瘤的治療：手術是惟一能達到治愈目的的手段，確診后應積極行手術治療。與胰腺外分泌腫瘤相比，NFPNETs的手術切除率高。手術切除方案取決于腫瘤大小與部位。位于體尾部的腫瘤可行胰體尾部切除術，胰頭部腫瘤可行胰十二指腸切除術。由于胰腺NFPNETs的惡性比例高，轉移的可能性大，建議常規行胰腺周圍淋巴結清掃。

2．局部復發或者腫瘤轉移灶：大量報道證實，減少NFPNETs患者的腫瘤負荷有助于改善患者生存質量，有利于發揮藥物治療的效果，延長生存期。因此，對于合并有肝臟轉移的功能性腫瘤，若原發腫瘤及轉移灶都可切除，應考慮對原發腫瘤及轉移灶同時切除[12]；對于局部進展、侵犯周圍臟器的腫瘤，如果無遠處轉移，可考慮行多臟器聯合切除術；對于同時性或異時性的淋巴結轉移和肝臟轉移，初次手術失敗、癥狀仍然持續，腫瘤復發或又出現新的腫瘤者，均應該考慮再次手術，以延長患者生存時間。實際上，伴有轉移的高分化神經內分泌腫瘤極少能夠治愈，但是積極的治療能夠延長患者生存時間以及控制臨床癥狀。

對于無法切除的遠處轉移患者，建議給予全身化療。目前尚無標準的全身化療方案。研究發現化療藥物包括阿霉素、鏈脲酶素、 5-FU、替莫唑胺、氮烯咪胺都有較好的抗內分泌腫瘤效果。據報道，阿霉素和鏈脲酶素聯合治療晚期惡性神經內分泌腫瘤的客觀緩解率為69%[13]。 Anderson癌癥中心的一個回顧性研究報道，5-FU、阿霉素和鏈脲酶素三者聯合的客觀緩解率39%[14]。Ramanathan等[15]報道單用氮烯咪胺對神經內分泌腫瘤的有效率為34%。最近也有報道認為口服替莫唑胺和沙利度胺聯合對神經內分泌腫瘤有效[16]。Clinic的研究表明,聯合使用順鉑和依托泊苷可使67%的間變的腫瘤發生不同程度的消退。

最近，國際著名的《新英格蘭醫學雜志》發表了兩項Anderson癌癥中心關于分子靶向制劑治療胰腺神經內分泌腫瘤的研究結果[17-18]。一項是關于多靶點酪氨酸激酶抑制劑舒尼替尼治療晚期分化較好的胰腺神經內分泌腫瘤患者的多中心、隨機、雙盲的Ⅲ期臨床研究，其中舒尼替尼給藥方案為37.5 mg口服，1次/d。結果表明，與最佳支持治療對照組相比，舒尼替尼給藥組中位無進展生存期為11.4個月，客觀有效率為9.3%，均顯著高于對照組的5.5個月和0%(P<0.001)。另外一項是關于mTOR信號通路抑制劑依維莫司治療晚期分化中等或分化較差的胰腺神經內分泌腫瘤患者的多中心、前瞻、隨機的Ⅲ期臨床研究，其中依維莫司給藥方案為10 mg口服，1次/d。結果表明，與最佳支持治療對照組相比，依維莫司給藥組中位無進展生存期顯著高于對照組(11.0個月比4.6個月，HR=0.35，P<0.001)[18]。兩項研究顯示出分子靶向制劑在神經內分泌腫瘤治療中的應用前景。

五、預后與隨訪

即使有肝轉移，如能積極手術并輔以介入治療仍可使患者獲得長期生存。大宗病例回顧性調查研究表明，肝臟轉移是最差的預后因素，患者最常見的病死原因是腫瘤進展引起的肝功能衰竭。目前惟一能夠治愈NFPNETs的方法是徹底切除腫瘤。另外，腫瘤增殖標志物Ki-67與預后密切相關,經治療后Ki-67可以下降,因此必須在治療前檢測Ki-67才有助于評估預后。

術后每3～12個月隨訪一次，此后應每年復查一次，內容包括腫瘤標志物、CT和MRI等。血漿嗜鉻粒蛋白A水平的檢測不僅有利于早期發現殘余或復發的小的NFPNETs, 還可以提供一個可靠的腫瘤標志物以監測患者治療的效果。

[1] Eriksson B,Oberg K. Neuroendocrine tumours of the pancreas.Br J Surg, 2000, 87:129-131.

[2] 陳原稼,梅玫.胰腺內分泌腫瘤的分子遺傳學和表觀遺傳學的發病機. 中華胰腺病雜志, 2007,7: 337-339.

[3] Nguyen SQ,Angel LP,Divino CM,et al.Surgery in malignant pancreatic neuroendocrine tumors. J Surg Oncol, 2007,96: 397-403.

[4] 張蓓,汪登斌,宋琦,等. 胰腺無功能性內分泌腫瘤的螺旋CT診斷與鑒別診斷.中國醫學計算機成像雜志, 2006,12: 179-183.

[5] Owen NJ,Sohaib SA,Peppercorn PD, et al. MRI of pancreatic neuroendocrine tumours. Br J Radiol, 2001, 74: 968-973.

[6] Kraus BB,Ros PR.Insulinoma: diagnosis with fat-suppressed MR imaging.Am J Roentgenol, 1994, 162:69-70.

[7] 王冬青, 曾蒙蘇, 饒圣祥,等. 胰腺內分泌腫瘤的MRI診斷.臨床放射學雜志, 2006, 25:45-48.

[8] 王燕, 金震東. 超聲內鏡引導下細針穿刺活檢在胰腺腫瘤診斷中的階值.胰腺病學,2003, 1:55-56.

[9] Bernini GP,Moretti A,Ferdeghini M, et al. A new human chromogranin ‘A’ immunoradiometric assay for the diagnosis of neuroendocrine tumours. Br J Cancer, 2001,84: 636-642.

[10] Eriksson B,Arnberg H,Lindgren PG, et al. Neuroendocrine pancreatic tumours: clinical presentation, biochemical and histopathological findings in 84 patients. J Intern Med, 1990, 228: 103-113.

[11] Siperstein AE,Rogers SJ,Hansen PD, et al. Laparoscopic thermal ablation of hepatic neuroendocrine tumor metastases. Surgery, 1997, 122: 1147-1154.

[12] Que FG,Nagorney DM,Batts KP, et al. Hepatic resection for metastatic neuroendocrine carcinomas. Am J Surg, 1995, 169: 36-42.

[13] Moertel CG,Lefkopoulo M,Lipsitz S, et al. Streptozocin-doxorubicin, streptozocin-fluorouracil or chlorozotocin in the treatment of advanced islet-cell carcinoma. N Engl J Med, 1992, 326:519-523.

[14] Kouvaraki MA,Ajani JA,Hoff P, et al. Fluorouracil, doxorubicin, and streptozocin in the treatment of patients with locally advanced and metastatic pancreatic endocrine carcinomas. J Clin Oncol, 2004, 22:4762-4771.

[15] Ramanathan RK,Cnaan A,Hahn RG, et al. Phase Ⅱ trial of dacarbazine (DTIC) in advanced pancreatic islet cell carcinoma. Study of the Eastern Cooperative Oncology Group-E6282. Ann Oncol, 2001, 12:1139-1143.

[16] Kulke MH,Stuart K,Enzinger PC, et al. Phase Ⅱ study of temozolomide and thalidomide in patients with metastatic neuroendocrine tumors. J Clin Oncol, 2006, 24:401-406.

[17] Raymond E, Dahan L, Raoul JL, et al. Sunitinib malate for the treatment of pancreatic neuroendocrine tumors. N Engl J Med, 2011,364:501-513.

[18] Yao JC,Shah MH,Ito T,et al.Everolimus for advanced pancreatic neuroendocrine tumors.N Engl J Med,2011,364514-523.

2011-02-18)

(本文編輯：呂芳萍)

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2011.05.028

200032 上海，復旦大學附屬腫瘤醫院胰腺肝膽外科，復旦大學上海醫學院腫瘤學系