1例甲狀腺功能亢進癥合并重度骨質疏松骨折患者的藥學監護

鄧華

（廣西腦科醫院藥劑科，廣西 柳州 545005）

2002年，衛生部、國家中醫藥管理局制定《醫療機構藥事管理暫行規定》，提出“逐步建立臨床藥師制”，要求藥師面向臨床，與醫生和護士一起組成專業團隊，共同為患者服務。我院藥師參加進修、培訓后，參與到臨床查房、治療中，收到了較好的效果?，F將本人擔任臨床藥師，到本院骨科查房期間，參與的1例罕見的甲狀腺功能亢進癥（以下簡稱“甲亢”）合并重度骨質疏松以致無法手術的雙股骨干骨折患者治療過程及所做藥學監護總結如下：

1 病例

1.1 基本情況

患者，男，61歲。在家中跌倒時雙膝著地致雙側股骨中部劇烈疼痛，雙大腿中段成角畸形，由我院120急送入院。X線檢查提示“雙股骨干中段骨折”，同時雙股骨X線未見明顯骨小梁，骨皮質變薄，皮質指數小于0.35，脊柱縱向骨小梁不明顯，并伴有壓縮性改變，骨質疏松明顯。查體：體溫（T）36.5℃，心率（HR）150次 /min，呼吸（R）20次/min，血壓（BP）140/80 mmHg。雙下肢肌肉萎縮，雙股骨干中段向前呈角畸形，雙大腿腫脹明顯，能夠觸及明顯骨摩擦感，雙下肢屈曲、內外旋轉活動疼痛受限；雙膝關節僵硬不能完全伸直，雙膝關節活動度20°～140°。雙下肢肌力Ⅲ＋級，雙足背動脈搏動減弱。

1.2 既往病史及用藥史

既往3年前無明顯誘因出現腰骶部疼痛，疼痛逐漸向上向下蔓延進展，后出現雙膝關節疼痛，未予系統診治，自行服用中藥（具體不詳），雙膝關節疼痛癥狀未見緩解，逐漸加重以致不能站起行走。目前行走不能，使用輪椅時間長達2年。有多年慢性支氣管炎、慢性胃炎病史。

1.3 臨床診斷

診斷：雙股骨干中段骨折，骨質疏松（重度），慢性支氣管炎，慢性胃炎，甲狀腺功能亢進癥。

1.4 病程進展及用藥情況

第1天：患者雙股骨干骨折、骨質疏松診斷明確。實驗室檢查：白細胞（WBC）10.25×109/L，嗜中性粒細胞比例（N%）85.91%，血鈣 1.92 mmol/L，堿性磷酸酶（ALP）200.30 U/L?？紤]肺部感染，經驗性使用抗感染藥：注射用阿莫西林/舒巴坦3.0 g＋0.9%氯化鈉注射液100 mL，ivgtt，q12h；袪痰藥：注射用氨溴索30 mg＋0.9%氯化鈉注射液100 mL，ivgtt，q12h；預防應激狀態下上消化道出血，使用制酸藥：注射用奧美拉唑40 mg＋0.9%氯化鈉注射液100 mL，ivgtt，qd；血鈣低，補充血鈣：10%葡萄糖酸鈣注射液20 mL＋5%葡萄糖注射液100 mL，ivgtt，q12h；改善骨代謝藥：注射用骨肽80 mg＋0.9%氯化鈉注射液250 mL，ivgtt，qd；患者 HR 加快（140次 /min），減慢心率：普萘洛爾片10 mg，po，bid?？紤]該患者有慢性支氣管炎病史，臨床藥師建議停普萘洛爾，換用美托洛爾片25mg，po，bid。

第2天：為患者手術，考慮患者重度骨質疏松，準備了鋼板內固定與髓內釘內固定兩套手術方案。麻醉時患者出現心動過速（HR165次/min），暫停手術，待完善相關檢查后再行治療。急查甲狀腺功能發現：三碘甲狀腺原氨（T3）2.322 μg/L；甲狀腺素（T4）130.505 μg/L；游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）25.18 pmol/L；游離甲狀腺素（FT4）75.15 pmol/L；促甲狀腺激素（TSH）0.02 mIU/L，可確診為甲亢?？紤]患者是甲亢所致重度骨質疏松。醫囑給予抗甲亢藥：甲巰咪唑片10 mg，po，bid。臨床藥師建議針對甲亢停美托洛爾，換用普萘洛爾片10 mg，po，tid。

第5天：患者HR減慢（120次/min），病情稍緩和。主治醫師擔心如果給患者行雙下肢切開復位鋼板內固定術可能會因麻醉或手術致甲狀腺危象從而危及患者生命，決定在局麻下行雙股骨骨折手法復位外固定支架術。術中發現患者骨質過于疏松（可用固定用螺桿徒手將股骨干捅穿），外固定支架固定不牢，予停止手術、保守治療。會診時，主管醫師提出了鈣劑＋阿法骨化醇＋鮭魚降鈣素＋阿侖膦酸鈉的方案。臨床藥師與主管醫師協商后確定方案如下：葡萄糖酸鈣片 1.0 g，po，tid，阿法骨化醇片 0.5 μg，po，qd，鮭魚降鈣素注射液 50 IU，im，qd。

第8天：長時間臥床，患者原有肺部感染加重，出現高熱（T39.2℃），WBC 14.55×109/L，N%77.71%，主管醫師加用左氧氟沙星氯化鈉注射液250 mg，ivgtt，bid。臨床藥師建議再次進行痰培養＋藥敏試驗。

第11天：藥敏結果回報，培養出鮑曼不動桿菌，敏感藥物有亞胺培南、美羅培南、頭孢哌酮/舒巴坦、左氧氟沙星、頭孢吡肟、阿米卡星、頭孢他啶。耐藥的有：哌拉西林、阿洛西林、磷霉素、氯霉素、慶大霉素、阿莫西林/舒巴坦。根據藥敏結果，停用阿莫西林/舒巴坦，改為頭孢哌酮/舒巴坦 （2∶1）3.0 g ＋ 0.9%氯化鈉注射液 100 mL，ivgtt，q12h；左氧氟沙星繼續使用。

第13天：患者體溫正常，雙肺呼吸音粗，痰鳴音不明顯。出現腹瀉現象，考慮抗生素相關性腹瀉，患者剛有好轉，無法?？股兀佑妹擅撌? g，po，tid。

第19天：患者精神佳，無咳嗽咳痰、胸悶氣緊，HR 110次/min，律齊。予停左氧氟沙星。

第24天：患者全身出現紅色丘疹，呼吸急促。臨床藥師提醒有頭孢哌酮/舒巴坦引起遲發性過敏的可能。主管醫師決定停用頭孢哌酮/舒巴坦，使用撲爾敏4 mg，po，tid抗過敏治療。

第25天：患者身上紅色丘疹消退，基本確定是頭孢哌酮/舒巴坦引起的遲發性過敏反應。

第 30天：患者實驗室檢查：WBC 8.29×109/L，N%58.4%，T31.403 μg/L，T484.241 μg/L，FT37.64 pmol/L，FT411.21 pmol/L，TSH 0.26 mIU/L。病情恢復好，可予出院，出院前接受健康教育。

2 藥學監護要點

2.1 參與臨床診療中藥學監護的要點

患者以骨折入院，手術切開復位鋼板內固定是首選，手術可以讓患者盡快康復，避免長期臥床導致的肺部感染、褥瘡等并發癥，但患者同時患有甲亢、重度骨質疏松，無法行手術治療，因此，甲狀腺功能的調整、骨質疏松的治療方案是監護的要點。另外，甲亢、骨質疏松需長期治療，做好患者出院后的健康教育、用藥教育有助患者認識病情，主動接受治療，加快康復速度。

2.1.1甲狀腺功能亢進癥治療的藥學監護

患者的甲狀腺功能亢進癥是導致骨質疏松的原因。人成骨細胞、破骨細胞上均有T3受體的存在，T3通過與成骨細胞的T3核受體結合，使骨形成增加，同時還可增加破骨細胞前體的形成和分化，或使未成熟破骨細胞恢復到有活性的吸收形式，從而增加破骨細胞的活性[1]。故甲亢患者骨形成、骨吸收均增加，但骨吸收大于骨形成，最后的凈效應是骨吸收增加[2]，導致骨質疏松，因此必須迅速控制甲亢，降低T3水平。同時，甲減、亞甲亢均可導致骨質疏松，如何調整抗甲狀腺功能亢進藥劑量也是監護的要點。具體提出用藥建議如下：

患者初進院時，沒有及時診斷出患有甲亢，這時建議醫生換用美托洛爾是考慮患者有慢性支氣管炎病史，普萘洛爾是β1、β2受體阻斷藥，抑制β2受體可導致支氣管收縮，支氣管炎發作。美托洛爾則是β1受體阻斷藥，對β2受體幾乎沒有作用。經進一步檢查后發現患者患有甲亢，為甲亢所致骨質疏松。原發基礎疾病甲亢的治療是重點，盡快緩解患者的甲亢癥狀很關鍵。這時又建議醫生換用普萘洛爾是因為普萘洛爾是β受體阻斷藥中抑制T4向T3轉化功能最強的品種，而T3作用較T4強10倍，抑制T4向T3轉化，可以更快減輕甲亢的癥狀[3]。所以權衡利弊建議醫生改用普萘洛爾。

患者出院時血清FT4與FT3正常，TSH 0.26 mIU/L低于正常參考范圍，藥師建議將甲巰咪唑片用量調整為5 mg，po，bid。這時患者屬于亞臨床型甲亢。亞甲亢患者較甲亢患者更容易出現骨密度(BMD)損失。Kumeda等[4]研究發現亞甲亢患者骨吸收參數和骨生成參數(B-ALP)均增加，且B-ALP和TSH水平呈負相關，因此要恢復正常骨轉換率，使TSH正常化非常重要；TSH濃度經治療干預恢復正常范圍后，會保護骨密度，但骨骼代謝正?；赡芤舆t到1年后。由此可知，患者提高依從性，堅持服藥、長期服藥很重要。針對這一點，我們加強了患者的疾病和用藥健康教育，取得了很好的效果。

2.1.2骨質疏松治療的藥學監護

甲亢所致骨質疏松，骨鈣被動員入血，在疾病初期，可表現為血鈣增高，該患者血鈣降低，提示骨質疏松嚴重且病程較長。根據《骨質疏松及骨礦鹽疾病診療指南》，在這種情況下，鈣劑、阿法骨化醇、鮭魚降鈣素的使用是必須的[5]，而阿侖膦酸鈉藥師認為不宜使用，原因如下：

在開始應用阿侖膦酸鈉治療之前，必須先糾正低鈣血癥，其他影響礦物質代謝的異常（例如維生素D缺乏）也應該得到有效治療。否則，由于阿侖膦酸鈉可增加骨密度，同時在鮭魚降鈣素共同作用下可能出現血鈣和血磷的下降。

考慮到患者長期臥床且有慢性胃炎病史，阿侖膦酸鈉對食道、胃腸道刺激大，使用時要求空腹，藥片服下后要保持30～60 min的直立狀態以避免藥物對食管的刺激，患者無法做到，所以建議醫生不使用阿侖膦酸鈉，以避免產生食道潰瘍、食道糜爛等嚴重的藥物不良反應。

鮭魚降鈣素、阿法骨化醇應根據血鈣情況調整用量，該患者血鈣正常后調整為阿法骨化醇片 0.25 μg，po，qd。鮭魚降鈣素注射液 50 IU，im，qod。出院后鮭魚降鈣素注射液改為 50 IU，im，qw。

2.1.3抗菌藥物使用的藥學監護

患者入院第11天痰培養出鮑曼不動桿菌。從藥敏結果看，這并不是一個多重耐藥菌。選擇頭孢哌酮/舒巴坦+左氧氟沙星治療方案，主要是考慮患者長期臥床，有慢性支氣管炎病史，肺部感染容易遷延不愈，需要強化治療。和國內近期發布的細菌耐藥形勢分析相仿，我院最新細菌耐藥情況通報是：我院頭孢哌酮/舒巴坦對鮑曼不動桿菌的敏感率是最高的，高于亞胺培南、美羅培南。這與舒巴坦不可逆性與不動桿菌PBP2受體結合而對不動桿菌具有獨特的殺菌作用，以及頭孢哌酮與舒巴坦藥動學方面良好的協同作用有關[6]。

患者在入院第24天，使用頭孢哌酮/舒巴坦后第13天出現了頭孢哌酮/舒巴坦引起的遲發性過敏，比較罕見?？赡芘c患者入院后一直使用大劑量的鈣劑，導致早期過敏現象不明顯有關。這也提示我們今后要注意加強對類似病人病情的觀察，及時發現不良反應，保障病人用藥安全。

2.2 面向患者時藥學監護的要點

甲亢、骨質疏松需長期治療，同時患者出院時抽血化驗屬于亞臨床型甲亢狀態，也是一種出現骨質疏松的高危狀態，因此做好患者出院后的健康教育、用藥教育對患者的康復有重要意義，應包括以下內容：

2.2.1飲食指導

宜高碳水化合物、高蛋白、高維生素飲食，提供足夠熱量和營養以補充消耗、滿足高代謝需要。膳食中使用無碘鹽，忌食海藻類、魷魚等含碘高的海產品。禁飲濃茶和咖啡等刺激性飲料。慎用卷心菜、花椰菜、甘蘭等致甲狀腺腫食物。

2.2.2甲亢用藥教育

甲亢患者要堅持服藥，因療程長，往往需要1～2年，甚至達數年之久，向患者說明用藥的重要性，培養患者用藥的主動性，不能有癥狀時服藥，癥狀好轉后即停藥，這種斷續的不規則治療可使疾病反復發作，久治不愈。同時，要進行藥物知識的指導，包括所用藥物的名稱，該藥的治療作用，可能會出現的副作用，注意識別藥物的不良反應，如粒細胞減少是常見的不良反應，先兆表現為發熱、咽痛、反復口腔潰瘍等。每隔1個月門診隨訪作甲狀腺功能、血常規、肝功能測定，根據化驗結果調整藥量，同時監測是否有粒細胞減少、肝功能損害，防止不良反應發生。

2.2.3骨質疏松用藥教育

提醒患者應長期預防性補充鈣劑、活性維生素D，鈣劑臨睡前服用最佳。多曬太陽，適量鍛煉，防滑防摔。每隔1個月隨訪復查血鈣情況，根據血鈣情況調整藥量，每年1次骨密度檢查。

3 小結

患者出院后繼續抗甲狀腺功能亢進、抗骨質疏松治療，多次復查甲狀腺激素水平、血鈣水平正常，3個月后X線片示雙股骨骨折端有骨痂形成，藥學監護效果良好。

通過參與臨床診療，直接對患者進行藥學監護，臨床藥師可以全面了解患者的治療過程，結合臨床用藥情況，提出合理化用藥建議；及時發現藥物不良反應，預防不良反應的發生。同時通過對患者的用藥健康教育指導患者正確用藥，提高了治療的療效和依從性。只有深入臨床，直接對危重患者進行藥學監護，才是臨床藥師有效的工作方式。

[1]李紅，高妍.骨細胞上甲狀腺激素受體研究的一些進展[J].國外醫學：內分泌學分冊，2000，20（1）：23-26.

[2]廖二元，莫朝暉.內分泌學[M].2版.北京：人民衛生出版社，2007.

[3]王堅.甲亢圍手術期處理 [J].中國實用內科雜志，2010，30(5)：486-488.

[4]Kumeda Y，Inaba M，Tahara H，et al.Persistent increase in bone turnover in Graves’patients with subclinical hyperthyroidism[J].J Clin Endocrinol Metab，2000，85(11)：4157-4161.

[5]中華醫學會骨質疏松和骨礦鹽疾病分會.骨質疏松及骨礦鹽疾病診療指南(討論稿)[J].國際內分泌代謝雜志，2006，27(4)：291-298.

[6]陳潔，王瑜敏，余方友，等.重癥監護室耐亞胺培南鮑曼不動桿菌的耐藥性分析[J].中國微生態學雜志，2010，22(9)：834-836.