國外藥物相互作用信息的介紹與分析

谷容

(重慶醫科大學附屬兒童醫院藥劑科，重慶 400014）

1 藥物相互作用的定義及分類

兩種或多種藥物合用或先后序貫應用，而引起藥物作用和效應的變化稱藥物相互作用（drug interaction）[1]。一般來講，藥物在體內發生的相互影響被稱為相互作用，而在體外的相互影響則被稱為配伍禁忌（incompatibility）[2]，即藥物混合在一起發生的物理或化學反應，包括出現混濁、沉淀、變色和活性降低等情況。藥物相互作用需借助機體因素，在體內才能發生，而配伍禁忌的發生不需要機體因素的參與，因此不屬于藥物相互作用的范疇。

藥物相互作用按作用機制可分為藥動學方面和藥效學方面的相互作用[1]。藥動學方面：聯用兩種或兩種以上藥物，可影響藥物進入機體后的各個階段，包括阻礙藥物的吸收、競爭與血漿蛋白結合、影響藥物代謝以及排泄過程。藥效學方面又可分為兩種情況，即：①藥物相互協同作用：合并用藥作用增加總稱為協同作用，可分為相加作用、增強作用和增敏作用。相加指兩藥合用的效應是兩藥分別作用的代數和。增強作用指兩藥合用的效應大于兩藥個別效應的代數和。增敏作用指一種藥物可使組織或受體對另一種藥物的敏感性增強。②藥物相互拮抗作用：合并用藥效應減弱稱為拮抗作用，可分為相間作用、抵消作用和脫敏作用。相減作用指兩藥合用時的作用小于單用時的作用。抵消作用指兩藥合用時的作用完全消失。脫敏作用指某藥可使組織或受體對另一藥物的敏感性減弱。

2 藥物相互作用信息的目的和意義

藥物相互作用信息作為合理用藥的一個重要組成部分，其研究主要圍繞用藥安全性、有效性、經濟性的目標開展，其主要目的和意義如下[3]：

①指導臨床合理用藥；

②節約醫藥成本；

③控制用藥風險；

④提升藥師的專業價值。

3 國外幾個著名的藥物相互作用信息數據庫介紹和分析

隨著越來越多的新藥上市，醫師和臨床藥師不可能了解所有藥物相互作用的臨床結果，因此確定聯合用藥時是否會發生藥物相互作用變得十分困難。藥品說明書中提供的相互作用信息大多比較簡略，僅有簡單的作用機制和結果，而沒有藥物相互作用的嚴重程度、處理措施等內容，也無法及時提供最新的研究結果。

在歐美發達國家中，藥物相互作用的研究模式已較為成熟，專業編輯人員通過長期對臨床研究和期刊文獻中藥物相互作用原始信息進行收集、分析、評價并不斷更新，建立了內容全面的藥物相互作用信息數據庫，以各種形式（如印刷版、網絡版、嵌入醫院信息系統（HIS））為醫生、藥師等專業人員提供準確、全面、實用的信息，幫助他們為患者選擇合適的治療方案。下文將對目前國外應用比較廣泛且在醫藥專業人員具有較大影響力的幾個藥物相互作用信息數據庫進行簡要介紹和分析。

3.1 Medi-Span的DTMS藥物相互作用信息數據庫

3.1.2專論結構及內容介紹

3.1.2.1 起效時間 起效時間是指預期發生相互作用的時間段，可分為速發型和遲發型。

①速發型：患者服藥后24小時以內可能發生的相互作用。一般而言，該類型的相互作用需醫護人員密切監測患者情況。

②遲發型：患者服藥24小時以后可能發生的相互作用。遲發型相互作用也有可能是快速發作的嚴重不良反應，但醫生有充裕時間制定具體可靠的監測等處理措施。

3.1.2.2 嚴重程度 嚴重程度是指有關藥物相互作用的臨床治療風險，即危害性。分為輕微、中等、嚴重三個等級。

①輕微：有輕微影響，但不會造成其他損害。如藥物合用致鎮靜的相互作用嚴重級別為輕微。

②中等：可導致患者病情惡化，需要密切監護或延長住院期。如華法林與卡馬西平合用可能導致出血，需調整藥物劑量。

③嚴重：可危及生命或能造成永久性傷害的相互作用。如單胺氧化酶抑制劑和交感胺合用可能導致死亡或高血壓危象導致的器質性損害。

3.1.2.3 文獻級別 文獻級別是指參考文獻來源的質量和數量，分為以下5個級別：

①尚不清楚：文獻資料研究價值不高或對照試驗與個案報道的結果不一致；藥動學有一定改變，但該變化對藥效幾乎無影響的文獻資料。

②疑似：藥動學數據、已確證的藥效學反應或個案報道都表明該相互作用可能會發生。而無論從數量上還是質量上，根據這些臨床數據都無法預計相互作用是否會發生。

③有可能：對照試驗表明藥動學有變化，但尚不清楚血藥濃度與藥效學之間關系的文獻資料；已有多個案例或非對照試驗報道藥效學有改變的文獻資料。

④極有可能：兩藥合用藥動學有變化需調整治療方案，但對照試驗未觀察到藥效學發生改變的文獻資料；動物實驗研究和數例個案或非對照試驗也表明存在該相互作用的文獻資料。

⑤確定：兩藥合用藥理效應有變化或藥動學有變化，且伴隨有臨床觀察結果支持的對照試驗研究文獻資料。

3.1.2.4 作用結果 相互作用可能導致的藥物毒性癥狀或對治療效果的影響。

3.1.2.5 處理措施 預防或減少相互作用的處理措施建議。由于患者疾病狀態差異等因素，處理措施通常不包括太過具體的建議措施，醫生使用任何可能會導致相互作用的藥物或調整藥物劑量時，都需要根據患者的個體情況權衡利弊。

處理措施通常根據其危急程度劃分為3個級別：

①信息不足：需要根據其他信息來處理發表文獻，證實藥物合用可能會發生該相互作用；而對一般人群來說尚不清楚其發生率，需要根據病人具體情況評估其風險。應參考討論內容來決定兩藥是否合用。

②專業監測：現有文獻表明該相互作用存在潛在的嚴重不良反應。兩藥合用時應該注意監測或采取其他處理措施減少潛在風險，包括具體的臨床或實驗室監測、調整劑量、改變療程或使用替代藥物等:。

③專業干預：禁止兩藥合用。藥品說明書明確禁止這兩種藥物合用或公開發表的文獻表明可能導致嚴重后果，不應該合用。說明書中提到的兩藥禁止合用，該數據信息可能與警示信息一致，也可能不一致。

3.1.2.6 討論 主要以原始醫學文獻為參考依據，摘取研究文獻的關鍵內容，并加工提煉形成簡潔而翔實的相互作用討論內容。

3.1.2.7 參考文獻 參考文獻是相互作用專論內容涉及的文獻清單。主要來自原始的研究文獻，偶爾也引用綜述文章內容或者引用通訊中的個別案例報道，并以綜述或通訊的格式在參考文獻列表中體現。

3.1.2.8 警示信息 警示信息是有關相互作用的總概述內容，通常只有一兩句話。

3.1.2.9 給藥途徑

①口服：在口服給藥途徑下發生的相互作用，其反應可能為胃腸道反應或全身反應。

②局部：在局部給藥途徑下發生的相互作用，盡管為局部給藥（如陰道給藥、經眼給藥、直腸給藥），也可能發生全身性的相互作用。

③腸外給藥：在腸外給藥途徑下發生的相互作用。腸外給藥途徑指局部給藥途徑以外的非口服全身給藥途徑，包括注射、透皮給藥、植入給藥、黏膜給藥等。

3.1.2.10 持續時間 持續時間是指停止使用藥物后，該藥物仍可能導致相互作用的天數。例如，單胺氧化酶抑制劑停藥時間14天以內仍有可能與擬交感胺類藥物發生相互作用。

3.1.2.11 醫囑類型代碼 醫囑類型代碼能夠識別醫囑類型，判斷藥物是否會發生藥物相互作用。例如，巴比妥類臨時給藥一次，不會與酶誘導劑發生相互作用，因為這種相互作用是建立在持續給藥基礎上才會發生的。分為一次醫囑、即刻醫囑、長期醫囑三類。

3.2 Facts&Comparisons藥物相互作用信息數據庫

3.2.1概況Facts&Comparisons藥物相互作用數據庫，是著名的威科醫療 (Wolters Kluwer Health)旗下Facts&comparisons公司開發的數據庫。目前，該數據庫共包括1 800多篇相互作用信息專論，還有藥物與食物、草藥的相互作用專論100多篇。提供網絡版和印刷版，其中網絡版的專論即時更新，印刷版采用活頁形式，每季度更新一次。

3.2.2專論結構及內容介紹

3.2.2.1 標題 專論的標題為發生相互作用的藥物通用名稱（如西咪替丁），如果某一類藥物的藥理學或藥動學特征相似，則以該藥物類別名稱（如蛋白酶抑制劑）作為標題，并列出屬于該類別的藥物名稱（包括已證實會發生相互作用的藥物和可能發生相互作用的藥物）。

3.2.2.2 重要性分級 重要性與相互作用結果的類型、嚴重程度以及是否需要對患者進行監測等相關，根據起效時間、嚴重程度和文獻等級共分為5級，其中“1級”是指嚴重且有文獻證實的相互作用，“5級”是指不太可能發生的相互作用。

3.2.2.3 起效時間 起效時間與DTMS專論中的起效時間分類相同，分為速發型和遲發型兩種。

3.2.2.4 嚴重程度 嚴重程度也與DTMS專論中的嚴重程度分類相同，分為輕微、中等、嚴重3個等級。

3.2.2.5 文獻等級 文獻等級也分為5個級別，但與DTMS專論的分級標準略有差異。

①不太可能：不能確定，沒有好的證據證實可改變臨床結果，如文獻質量不高等。

②可能：可能發生但數據非常有限。

③懷疑：可能發生，也有較好的數據，但還需要更多研究證實。

④非常可能：很有可能發生，但臨床尚未證實。⑤確定：經充分、嚴格的對照試驗證實。

3.2.2.6 相互作用結果 有關該相互作用的藥理學結果（如口服抗凝血藥的抗凝血作用增加）、臨床表現（如可發生出血）信息，包括相互作用可能導致的藥物毒性癥狀或藥物治療作用減弱，以及停用藥物后相互作用可能持續的時間。

3.2.2.7 作用機制 簡要敘述相互作用發生的藥效學或藥動學作用機制，如降低受體敏感性、減少代謝。

3.2.2.8 處理措施 提供臨床處理的建議（如可能需要減少抗凝血藥物使用劑量、給予四環素類1小時后再給予抗酸藥），幫助醫生預防聯合用藥中的潛在不良影響。同樣地，由于患者疾病狀態差異等因素，處理措施通常不包括太過具體的建議措施，醫生應權衡利弊后再作決定。

3.2.2.9 討論 摘取研究的主要內容，幫助醫師和藥師理解該相互作用的發生率和嚴重程度，如參與研究的6名患者中，有5名出現嚴重的出血并發癥。

3.2.2.10 參考文獻 列出該專論的主要參考文獻，除極少數例子之外，僅使用一次文獻。

3.3 Lexi藥物相互作用信息數據庫

3.3.1概況Lexi藥物相互作用信息數據庫（Lexi-Interact）是全球具有影響力的綜合性藥物信息提供商美國lexi-comp公司開發的數據庫。目前該數據庫包括有1 370余篇藥物相互作用專論，包含1 800多種通用名藥物，涉及5 400多個商品名。提供網絡版和手機版，支持兩個藥物相互查詢和多個藥物或復方藥物交叉審查。

3.3.2專論結構及內容介紹

3.3.2.1 標題 列出發生相互作用的藥物或藥物分類，并對藥物分類下具體包括的藥物組成進行詳細說明。

3.3.2.2 風險級別和處理措施 風險級別按照嚴重程度分為 A、B、C、D、X 5個級別。

①A：無資料證明藥物之間的藥效學或藥動學相互作用。

②B：資料證實藥物之間可能存在相互作用，但幾乎沒有因聯用產生的臨床關注問題的證據，無需采取措施。

③C：資料證實藥物之間可能存在有臨床意義的相互作用，但聯用時利大于弊。應采用適合的監測方案以確定潛在的不良影響。少數患者可能需要對1種或2種藥物進行劑量調整。

④D：資料證實藥物之間可能存在有臨床意義的相互作用。應對患者進行評估以確定是否聯用時利大于弊。必須采取有效措施以獲得利益或將聯用產生的毒性降至最低，包括強制性監測、改變用藥劑量、選擇其他藥物等。

⑤X：資料證實藥物之間可能存在有臨床意義的相互作用，聯用時通常弊大于利，通常認為應避免聯用。

3.3.2.3 摘要 包括相互作用結果、嚴重程度、起效時間、給藥順序是否影響相互作用和證據級別。

①嚴重程度分為輕度（大多數患者可耐受，不需醫療介入）、中度（需要醫療介入，但未達到嚴重級別）和嚴重（可能導致患者死亡、住院、永久性損傷或治療失敗）。

②起效時間分為即時型（0～12小時）、快速型（12～72小時）和遲發型（72小時以上）。

③證據級別分為顯著（多個RCTs；或單個RCT中多于2例報道）、良好（單個RCT中少于2例報道）、一般（多于2例報道；或少于2例報道但有其他數據支持；或根據已知藥理學，理論上可發生相互作用）和較差（少于2例報道且沒有其他數據支持）。

RCT（Random Clinical Trial）為隨機、對照臨床試驗；或多名患者參與的對照藥動學研究。

3.3.2.4 患者管理 根據預期的藥物相互作用結果推薦采取的措施，以預防不良臨床結果。

3.3.2.5 其他藥物 該相互作用藥物類別中包括的其他藥物清單。

3.3.2.6 討論 對觀測到或推測的相互作用相關的公開數據、文獻做簡單介紹。

3.3.2.7 注釋 列出引用的參考文獻清單，包括藥品說明書和其他公開出版的文獻資料。

4 國外藥物相互作用信息數據庫的特點及其借鑒意義

國外藥物相互作用信息數據庫具有以下特點：

4.1 信息全面，均包括藥物相互作用結果、作用機制、嚴重程度、處理措施等內容，還包括藥物與食物、草藥等其他物質的相互作用信息，能夠滿足醫生、藥師在制定給藥方案時的需要。

4.2 專論內容簡潔、實用，起效時間、嚴重程度、文獻級別均通過分級制度使查詢者對相互作用程度一目了然。

4.3 擁有專業的編輯、審核團隊。編輯團隊都是由具有醫藥學相關教育背景的專業人員組成，能夠對文獻資料進行分析和評價,并聘請各個領域具有豐富經驗的權威專家對專論內容進行審核、修訂，確保信息的權威性和實用性。

4.4 先進的信息收集、分析、評價、更新機制。專業編輯人員收集大量的一次文獻，對其進行分析和評價后撰寫專論，并不間斷地追蹤最新的相關信息，對專論內容進行及時更新，確保信息的全面性和時效性。

4.5 數據來源通常以說明書、公開發表的一次文獻為主，信息豐富。通常只保留有據可查，且有臨床價值的資料，有充分的文獻資料支持且參考文獻判斷條件嚴格，確保了信息的準確性。

4.6 靈活的查詢、檢索方式，提供網絡版、印刷版、手機版等不同形式供用戶選擇。有的數據庫既支持單個藥物查詢，也支持兩個藥物相互查詢甚至多個藥物或復方藥物交叉審查（如Lexi的Lexi-Interact）；有的數據庫還可嵌入HIS系統中對醫生的處方進行審查（如Medi-Span的DTMS）。

綜上所述，國外藥物相互作用信息豐富、內容準確，貼近臨床、使用便捷。但對于部分國內的醫療衛生專業人員而言，由于受到獲取途徑、購買費用、語言等因素的限制，在較大程度上影響了對這些信息的學習、研究和使用。因此，如果能夠將這些數據庫介紹、引進到中國，甚至于通過吸收、借鑒其數據特點，建立起一些符合國內實際情況和需求的中文藥物相互作用信息數據庫，將對指導我們的臨床合理用藥起到非常重要的作用。

[1]李端，殷明，任雷鳴，等.藥理學[M].6版.北京：人民衛生出版社，2008：55-57.

[2]楊世杰，楊寶峰，王懷良，等.藥理學（供8年制或7年制臨床醫學等專業用）[M].北京：人民衛生出版社，2005：44-45.

[3]包旭.國內外藥物相互作用信息研究現狀分析與思考[J].中國執業藥師，2009，6(11)：25.