原發性高血壓醛固酮逃逸現象解析及應對

李春峰 管鴿

原發性高血壓病(essential hypertension，EH)是最常見的心血管疾病之一，累及全身的大小動脈，同時與心、腦、腎等靶器官功能受損密切相關。國內外研究證實，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAAS)在原發性高血壓病發生發展過程中起到重要的作用。其中醛固酮逃逸現象(aldosterone escape)又是EH長期ACEI治療血壓不達標的罪魁禍首?，F以工作中遇到患者長期使用ACEI藥物但血壓控制欠佳者病例為例，探討醛固酮逃逸現象的機制及應對，為臨床該類病例治療提供理論依據。

1 病例報告

患者鄧某，男，46歲，因“血壓升高3年，加重伴頭暈四日”入院?；颊?年前體檢時發現血壓偏高，收縮壓最高達156 mm Hg，無頭暈、惡心等癥，長期服用培哚普利片4 mg，1次/d，血壓控制可。近1個月來自測血壓偏高，偶有頭暈出現，無惡心、嘔吐。既往:高血壓病史3年，否認食物藥物過敏史。

入院體檢:Bp:165/85 mm Hg，神志清楚，雙側頸動脈未及雜音，雙肺呼吸音清，HR:73次/min，律齊，未及雜音及異常心音，腹隆軟，無壓痛及反跳痛，肝脾肋下未觸及，雙腎區無扣痛，雙下肢無水腫，雙足背動脈搏動對稱。

入院后輔檢結果:血常規:(-);尿常規:(-);大便常規:(-);HbA1c:6.3%，甲免全套:(-);肝腎功能電解質:(-);RAAS:AngⅡ81.6ng/L，ALD:206.44ng/L，空腹血糖:5.6 mmol/L;心臟B超:EF:75%，心臟各房室未見增大，二、三尖瓣輕度關閉不全B超:甲狀腺左側葉囊性結節，雙側頸動脈未見，雙下肢動脈廣泛粥樣硬化斑塊形成。

2 治療經過

入院后詳細詢問病史、體檢、行心電圖檢查、X線和血液生化檢查等，排除繼發性高血壓后診斷為:1.高血壓病2級，中危組(按2009年《中國高血壓治療指南》高血壓診斷標準)。結合患者3個月前體檢病歷:RAAS:AngⅡ73.2 ng/L，ALD:102.54 ng/L，余輔助檢查未有明顯動態變化，并無其他特殊伴隨癥狀。醫師與臨床藥師商議后，考慮存在醛固酮逃逸現象，給患者加用螺內酯片20 mg，2次/d，口服。隨后監測患者上午9時、下午4時及晚間9時血壓，2周后患者血壓降至 134/82 mm Hg，復查 RAAS:AngⅡ78.5 ng/L，ALD:137.4 ng/L，血鉀及肝腎功能未有明顯變化?；颊吣壳把獕浩椒€，好轉出院。隨診3周，血壓控制良好，未有血壓劇烈波動及頭暈癥狀出現，上午9時血壓控制于135/75 mm Hg，下午4時血壓控制于122/70 mm Hg。

3 討論

3.1 醛固酮逃逸現象及其危害 研究發現，在采用ACEI治療高血壓等心血管疾病的過程中，血漿醛固酮(ALD)在短期內下降，但長期治療(3個月以上)后，即使是高劑量ACEI，也不能維持其水平，出現血漿醛固酮水平升高，即所謂“醛固酮逃逸”［1］。因此，醛固酮逃逸的危害可以說是血漿ALD升高造成的危害，包括:①醛固酮直接作用于循環系統，從降低大動脈的順應性、導致胰島素抵抗、損害內皮功能等幾個不同途徑，使高血壓病患者出現全身血管收縮，導致血壓升高;②長期醛固酮增高引起鈉水潴留、電解質紊亂、脂質膠原沉積和心肌纖維化，導致慢性心力衰竭進行性加重;③增加尿鉀、尿鎂排泄，導致低血鉀和低血鎂，進而使患者易發室性心律失常、洋地黃中毒以及心源性猝死等。

3.2 醛固酮逃逸的機制 目前還不完全清楚，文獻報道的可能的機制包括:①長期ACEI治療，ALD生成的替代途徑-胃促胰酶轉化途徑占優勢，導致腎素升高;②非血管緊張素1I依賴的ALD刺激因子，如內皮素、血管加壓素、兒茶酚胺等;③心臟、大血管等器官組織存在獨立于經典RAAS之外的外周ALD形成系統;④除血管緊張素轉換酶外，組織中還存在另一種高度特異的血管緊張素轉換酶Chymase，作用于血管緊張素I的羧基末端His～Lea，使之轉化為AngⅡ;⑤組織蛋白酶G、組織性纖溶酶激活劑等也可通過所謂的非腎素途徑躍過AngⅡ直接分解血管緊張素原形成AngⅡ;⑥與ACE基因的多態性有關，尤其是ACE的DD基因型［1，2］。

3.3 醛固酮逃逸的發生率 一般認為醛固酮逃逸多發生在使用ACEI后的3個月以上。高血壓患者及其他心血管患者長期(3個月以上)使用ACEI后部分患者會出現醛固酮逃逸現象.付紅莉等［3］的研究證實EH患者長期使用ACEI后會出現醛固酮逃逸現象，在65例患者中，有28例治療3個月時的血漿Ald值高于治療前的觀測值，醛固酮逃逸現象發生率約43%;Sato等［4］對75例EH患者使用ACEI治療40周，結果發現其中38例治療后血漿Ald比治療前增加，醛固酮逃逸的發生率為51%;Lee等［5］對22例使用 ACEI的 CHF患者，連續觀察18個月，5次血液標本測量腎素、AngⅡ、Ald及ACE的活性，Ald＞80 ng/L為存在醛固酮逃逸，結果發現，所有的標本中有13.5%，個體中有23%存在著醛固酮逃逸現象。研究結果目前尚未統一，有待多中心、大樣本隨機對照臨床試驗進一步證實。

3.4 醛固酮逃逸的應對-螺內酯 螺內酯的化學結構類似醛固酮，在C17上有一內酯環取代了醛固酮結構上的酮醇鏈，可與醛固酮競爭結合醛固酮受體，阻止醛固酮一受體復合物的形成，阻斷醛固酮作用，是競爭性醛固酮受體拮抗劑。因此，螺內酯是逆轉醛固酮逃逸的理想藥物，08版心血管病診療指南中明確指出:如能在使用ACEI基礎上加用醛固酮受體拮抗劑，可進一步抑制ALD的有害作用［6］，同時眾多研究也證明了螺內酯在心血管疾病治療上的有益作用。

3.5 臨床藥師就醛固酮逃逸應對時的監護 ①開始治療時，一般停止使用補鉀制劑，除非有明確的低鉀血癥，并讓患者避免食用高鉀食物;②可同時使用攀利尿劑;③觀測因同時使用ACEI及螺內酯而增加的高鉀血癥的危險，可適當減少ACEI類藥物的用量;④使用螺內酯治療后3 d和1周要檢測血鉀和腎功能，前3個月為每月監測一次，以后每3個月監測一次:如血鉀＞5.5 mmol/L，即應停用或減量;⑤及時處理腹瀉及其他可引起脫水的原因;⑥螺內酯還可出現男性乳房增生癥，為可逆性，停藥后消失。

4 小結

高血壓患者長期(3個月以上)使用ACEI后部分患者會出現醛固酮逃逸現象，從而導致血壓升高、心功能下降、水鈉潴留、心律失常等癥狀，ACEI聯合使用Ald受體拮抗劑螺內酯可能會改善EH患者長期使用ACEI后所并發的醛固酮逃逸現象。由于該類研究有限，病例少、觀察時間較短，另外也缺乏嚴格的對照，因此，研究結果尚有待多中心、大樣本隨機對照臨床試驗進一步證實。為臨床治療提供有力的武器，同時臨床藥師的介入，也可以提供治療方案以供參考，并對患者的用藥起到保駕護航的作用。

［1］付紅莉，房振英.醛固酮逃逸和心血管疾病.心血管病學進展，2004，25(6):461-463.

［2］張麗明，劉新玲.干預醛固酮逃逸對心血管疾病的意義.醫學綜述，2006，12(12):737-739.

［3］付紅莉，趙三明.原發性高血壓病人醛固酮逃逸現象及螺內酯的干預研究.中西醫結合心腦血管病雜志，2005，3(10):859-861.

［4］Sato A，Saruta T.Aldosterone escape during angiotensin-converting enzyme inhibitor therapy in essential hypertensive patients with left ventricular hypertrophy.J Int Med Res，2001，29:13-21.

［5］Lee AF，Macfadyen RJ，Struthera AD.Neurohormonal reactivation in heart failure patients on chronic ACE inhibitor therapy:a longitudinal study.Eur J Heart Fail，1999，1:401-406.

［6］趙水平，胡大一.慢性心力衰竭診療指南.2008心血管病診療指南解讀，2008:100.