專利即將到期藥品的信息獲取及開發對策研究

劉 娟，董 麗，吉婉婉

（沈陽藥科大學工商管理學院，遼寧 沈陽 110016）

在未來幾年里，諸如耐信、施多寧、希羅達等暢銷藥物均面臨專利到期的問題，屆時各種仿制藥就會紛紛上市，最先上市的仿制藥能夠給制藥企業帶來較大的市場價值，而后期推出的仿制藥由于價格的下跌使市場價值大打折扣。因此，制藥企業應盡早把握專利即將到期藥品的信息，并做好目標藥品的開發工作，以利于在藥品專利到期后迅速推出自己的仿制產品。目前專利即將到期藥品雖然受到了業界的關注，但相關研究性文章很少，多是一些信息和報道。為此，筆者對此進行了探討，以期為制藥企業關于專利即將到期藥品的開發提供參考。

1 對專利即將到期藥品的理解

利用“專利”“藥品”“到期”或“即將到期”等關鍵詞在百度、Google等搜索引擎以及中國健康網、醫藥化工網等信息網站中進行搜索，就會獲得許多專利即將到期藥品的信息，包括藥品名稱、到期日期和專利持有公司等。例如，輝瑞公司的重磅藥品立普妥專利已于2011年6月到期。透過這些信息，不禁讓人產生以下疑問：專利即將到期是指該件專利即將在哪國市場上失去相應獨占權，因為專利權具有地域性特點，導致一件專利在各國出現不同的到期日期；所謂專利即將到期是指哪一件專利即將到期，因為專利申請人往往會就某種藥品申請幾件甚至是幾十件專利，包括化合物專利、化合物成鹽專利、組合物專利、原料藥或制劑制備方法專利以及用途專利等；專利即將到期藥品僅僅意味著關注近一兩年里喪失專利權的藥品嗎？筆者在檢索、整理專利即將到期藥品的工作過程中，參閱了相關文獻，形成了對上述問題的理解：由于美國是世界上第一專利大國和新藥開發大國，世界上每年開發的新分子實體無一不到美國申請專利[1]，因此認為在沒有特別說明的情況下，專利即將到期是指在美國市場上失去相應獨占權，這在利用相關數據庫（下文將具體說明）對專利即將到期藥品信息進行驗證時得到了確認，而對于國內及其他市場上的專利藥品到期日期一般都會注明；專利即將到期主要是指藥品中活性成分的化合物專利即將到期，例如波力維專利到期日是以其活性成分氯吡格雷US4847265專利（氯吡格雷化合物及其鹽的專利）的到期日期來確定的，Bepreve專利到期日也是以其活性成分苯磺酸貝他斯汀US6780877專利（貝他斯汀苯磺酸鹽的專利，化合物的鹽也是一種化合物）的到期日期來確定的；專利即將到期藥品的到期時間長短決定了制藥企業對這些藥品的開發與市場推出計劃，故到底提前幾年關注須考慮藥品開發難度、制藥企業開發能力等多方面因素。

專利藥品尤其是暢銷藥品蘊含著巨大的市場商機，這也是梯瓦、南星、西普拉等大型非專利藥公司樂此不疲地挑戰專利的根本原因。然而，對絕大多數缺乏自主創新能力的國內制藥企業而言，目前尚不具備挑戰專利的實力，因此在關注并有效利用專利即將到期藥品信息的基礎上對相關藥品進行開發，是其提升開發能力甚至是分享一定市場份額的重要途徑之一。

2 專利即將到期藥品的信息獲取

及時準確地掌握專利即將到期的藥品信息，是開展相關開發工作的前提，應選擇有效的途徑來獲取這些信息，前面提到的搜索引擎以及醫藥信息網站是有效途徑之一。但需要注意的是，有的信息缺乏準確性，需要將藥品的活性成分、專利號或其他信息內容帶入到權威的數據庫中進行驗證。為方便快捷地獲得專利即將到期藥品的信息，可以利用一些收費的專業數據庫，例如dialog中的patent數據庫，只需在Pharma Patents中的drug name輸入藥品中活性成分的英文名稱，patent type選擇product即可獲得專利到期信息，當然也可以從專利代理機構或醫藥信息服務機構購買所需信息。筆者在此僅介紹如何利用免費的權威數據庫資源檢索專利即將到期藥品的信息，具體步驟如下。

步驟一：如果沒有具體關注的藥品品種，只是想了解某年或某幾年專利到期藥品的信息時，可以利用 chemdatas中的橙皮書（Orange Book）數據庫。該數據庫根據美國食品和藥物管理局（FDA）橙皮書（Orange Book）每周更新1次，比較專業、準確，網址為http：// www.chemdatas.com/FDA/FDASearchC2.aspx，分別在專利到期日的起始時間和截至時間處輸入相應時間后進行檢索，所得信息量十分大，包括該時間段內所有到期專利的藥品信息，至于到期專利具體是屬于活性成分的化合物專利還是化合物晶型專利或者是制備方法專利等，需要將其中的專利號（文中所提的專利號都是指專利公開號）帶入歐洲專利局的世界專利數據庫，在查閱權利要求書后作進一步判斷。

步驟二：如果已有確定的目標藥品，可以利用FDA橙皮書（Orange Book）數據庫，網址為http：//www.accessdata.fda.gov/ scripts/cder/ob/default.cfm，點擊“Search by Active Ingredient”超鏈接，輸入藥品中活性成分的英文名稱，點擊搜索后得到申請號的信息，打開“申請號”超鏈接，再點擊“View”超鏈接即可得到專利號及專利到期日的信息。其中有的專利號后面加“＊PDE”，表示在兒童身上測試的藥品獲得另外6個月的市場保護期。另外，也可以運用上述chemdatas中的橙皮書（Orange Book）數據庫，在活性成分框中輸入藥品中活性成分的英文名稱，點擊搜索后同樣得到申請號的信息，再打開“申請號”超鏈接便可得到專利號及專利到期日的信息。后一數據庫登入速度較快，使用時相對方便一些。

步驟三：通過步驟二獲得的藥品專利號往往不止一個，因為藥品基礎專利（主要是指化合物專利）通常比其他從屬專利先失去專利保護，故可先考慮最早將到期的專利，將其專利號帶入到歐洲專利局的世界專利數據庫，根據權利要求書的內容判定其是否為基礎專利，如果不是基礎專利，再考慮其他即將到期的專利，基礎專利確定后便得到通常意義上的藥品專利到期日期，即基礎專利的到期日期。以上得到的是藥品專利在美國的專利到期信息。如果要考慮其在中國的專利情況時，可打開對應專利中的同族專利鏈接，查找以“CN”開頭的專利號，找到后打開鏈接即可得到具體的專利情況；也可以將所獲得的專利號帶入中國國家知識產權局的專利數據庫中進行查詢。對于專利到期日的計算，申請日在1993年以前的產品專利需從我國國家食品藥品監督管理局的藥品行政保護數據庫中查詢，制備方法、用途等其他發明專利以及申請日在1993年以后的產品專利直接用申請日期加20年，基礎專利主要為化合物專利，故一般以1993年為分界線來確定到期日期。

步驟四：在獲得基礎專利的到期信息后，如需進一步了解圍繞該藥品的所有專利情況，可先確定國際專利分類號，然后再利用相關國家的專利數據庫進行檢索。比如要了解某一藥品在我國的所有專利情況，首先進入中國國家知識產權局的專利數據庫，點擊“IPC分類檢索”，按照左邊的超鏈接提示確定分類號，或直接在分類號或主分類框中輸入準確的國際專利分類號，點擊搜索得到相關專利信息，最后根據專利發明名稱及專利說明書從中篩選出目標藥品的專利信息。另外，要了解某一藥品在美國的專利情況，可以直接通過步驟二獲得簡單的藥品專利信息，詳細信息進入美國專利商標局或歐洲專利局查詢。

3 專利即將到期藥品的開發對策

3.1 明確目標市場及目標藥品

一方面，制藥企業可以先根據自身發展戰略確定目標市場，然后通過自行檢索或購買等途徑獲取目標市場上的專利即將到期藥品信息，通過企業內部討論、專家咨詢、市場調研等多種方式對專利即將到期藥品進行反復篩選，進而確定待開發的目標藥品；另一方面，制藥企業也可以先根據本企業所關注的藥品細分領域來確定目標藥品，再結合該藥品的市場分布情況及企業自身狀況確定目標市場。

3.2 全面檢索、分析目標藥品在目標市場上的專利情況

在沒有特別說明的情況下，藥品專利即將到期僅僅是指其中的基礎專利失去了專利保護，而圍繞該基礎專利形成的一系列從屬專利仍然會在一定程度上限制非專利權人。因此，制藥企業需要獲取目標藥品在目標市場上的所有專利保護信息，并在仔細分析專利文獻的基礎上，采用避開工藝、改變晶型、形成新組合物等方式繞開從屬專利的限制，盡可能避免產品上市后的專利糾紛。對于創新能力較強的制藥企業，可對基礎專利展開深入的研究，進而對其加以改進并形成新的質量層次較高的專利，如蘭索拉唑就是在奧美拉唑的基礎上進行改進而得。

3.3 根據藥品專利到期日期確定目標藥品的開發計劃

對他人獲得中國專利的藥品，可以在該藥品專利期滿前2年內提出注冊申請，因此以國內市場為目標市場的制藥企業應提前做好專利即將到期藥品的開發工作，一旦到了規定的注冊時間就立即提出注冊申請，盡量使自已的仿制產品能夠分享專利藥過期市場份額。對于以其他市場為目標市場的制藥企業，應先了解目標國家的注冊規定，再著手準備目標藥品的開發工作。至于制藥企業到底應提前幾年關注并開發專利即將到期藥品，這依賴于目標藥品的開發難度、企業繞開從屬專利限制所要進行的試驗探索以及企業本身的開發能力等。為保證目標藥品的開發工作順利進行，制藥企業應提前擬訂開發計劃，一方面要完成規定時間內的注冊申請，另一方面要留有足夠的時間去優化工藝，應對意外情況。

3.4 跟蹤相關信息，適時對目標藥品的開發計劃進行調整

專利即將到期藥品的信息并不是一成不變的。例如專利即將到期日期會因專利官司、專利保護期延長制度、專利費用未繳納等原因而發生變化，這就意味著制藥企應該對所獲取的信息進行跟蹤，而目標藥品開發計劃的制訂很大程度上依賴于先獲取的信息，必要時還需對此進行調整。

3.5 提高企業自身的仿制能力，特別是首仿能力

所謂首仿，簡單地說，就是某制藥企業的仿制藥先通過了某一國的藥品注冊申請。目前不管是在國際還是在國內，首仿能力已經成為仿制藥企業一種重要的競爭優勢。對于首仿能力較強的制藥企業，往往會從成功推出的首仿藥中獲益，首仿藥會以低于專利藥的價格不斷擴大市場份額，同時又會在競爭尚未形成的仿制藥市場上獲得價格優勢。而在美國市場上，通過專利挑戰途徑的首仿藥還可以獲得180 d的市場獨占權，這其中的市場價值不言而喻。首仿能力通常是制藥企業技術綜合能力的體現，現國內首仿能力較強的制藥企業有浙江海正藥業、華海藥業、江蘇先聲藥業等，但與印度、歐美等國的仿制藥企業相比，我國制藥企業的仿制能力還不強。例如美國市場上180 d的市場獨占權基本上都與我國的制藥企業擦肩而過。因此，習慣于仿制的國內制藥企業有必要提升自身的仿制能力，爭取在國際仿制藥市場上扮演重要角色。

3.6 提起無效宣告請求，掃除藥品從屬專利的權利限制障礙

藥品專利即將到期主要是指其中的基礎專利將失去保護，但這并不意味著制藥企業能夠將該藥品輕而易舉地仿制出來，有些藥品從屬專利的保護范圍也是很難繞過的。這時制藥企業可以對專利文獻進行全面分析研究，查找專利漏洞，探討授權專利被宣告為無效的可能性，進而作出是否提起無效宣告請求的決定。實際上，提起無效宣告請求在國內并不陌生，比如國內制藥企業曾對羅格列酮的組合物專利提起無效宣告請求，在該件專利被宣告為無效后，除馬來酸外，其他酸鹽形式的羅格列酮便可以得到開發。

4 結語

對于創新能力還不強的國內制藥企業，跟蹤開發專利即將到期的藥品不失為一種明智之舉。因此，國內制藥企業要善于把握專利即將到期藥品的信息，并在藥品的開發過程中做到有的放矢。

[1]胡 奕，蘭小筠.專利到期藥品（美國1998－2012年）分析研究[J].中國藥學雜志，2005，40（5）：393.