鹽酸氨溴索注射液的配伍禁忌與機制分析

黃秋明，唐燃原，袁永建

(湖北省孝感市中心醫院藥學部，湖北 孝感 432100)

氨溴索為溴己新體內代謝產物之一。鹽酸氨溴索注射液為稀化黏痰祛痰藥，適用于伴痰液分泌不正常以及排痰功能不良的急、慢性肺部疾病。隨著本品的臨床應用日益廣泛，有關其配伍穩定性的報道亦隨之增多，筆者就此進行文獻分析，以供臨床參考。

1 資料與方法

通過中國醫院數字圖書館(CHKD)數據庫，收集2005年1月至2010年5月國內公開發表的有關鹽酸氨溴索配伍的文獻，進行歸納整理和分析。

2 結果

2.1 與抗菌藥物的配伍禁忌

美洛西林[1]:將4 g美洛西林鈉加入0.9%氯化鈉注射液100 mL中，抽取10 mL注入無菌玻璃瓶，用無菌注射器抽取鹽酸氨溴索15 mg，注入該玻璃瓶內，混合后觀察外觀。可見，液體立即變渾濁，3 min后產生許多白色絮狀物，重復多次均出現相同反應。

阿莫西林鈉克拉維酸鉀[2]:將注射用阿莫西林鈉克拉維酸鉀1.2 g溶于0.9%氯化鈉注射液100 mL中，緩慢滴入鹽酸氨溴索并觀察。可見，藥物交界處迅速形成乳白色混濁物，靜置24 h后仍為乳白色。上述方法重復多次，出現相同反應。

頭孢唑林鈉[3]:將2 g頭孢唑林鈉溶于100 mL的0.9%氯化鈉注射液中，加入鹽酸氨溴索注射液15 mg，旋渦混勻，分別在室溫(20℃)和冰箱(4℃)貯存條件下，對混合溶液的外觀、pH、含量進行考察。結果隨著時間延長配伍液pH逐漸升高，6 h后呈現渾濁，鹽酸氨溴索含量降至54%。

五水頭孢唑林鈉[4]:將注射用五水頭孢唑林鈉用5 mL 0.9%氯化鈉注射液配制成100 g/L的溶液，再將鹽酸氨溴索用0.9%氯化鈉注射液稀釋至15 g/L。分別取上述兩種藥液各0.1 mL，注入同一玻璃試管，混合液立即混濁變白，2 h內肉眼觀察呈白色混濁液，放置24 h逐漸析出白色結晶。另將五水頭孢唑林鈉和氨溴索分別配成質量濃度為50 g/L和3 g/L的溶液，同法操作，結果相同。

頭孢孟多[5]:取鹽酸氨溴索(2 mL∶15 mg)、頭孢孟多 0.5 g，用5%葡萄糖注射液10 mL溶解稀釋，分別抽取上述配伍液，按不同配比分別在玻璃試管中觀察。結果鹽酸氨溴索與頭孢孟多1∶1混合后，出現白色混濁樣改變及絮狀物，靜置1 min后混濁消失，絮狀物仍存留，2 min后絮狀物消失;鹽酸氨溴索與頭孢孟多1∶2混合后，出現絮狀物，30 s后絮狀物消失;鹽酸氨溴索與頭孢孟多2∶1混合后，出現白色混濁樣改變，靜置24 h混濁不消失。

頭孢曲松鈉[6]:分別將氨溴索注射液(7.5 mg)、預配好的頭孢曲松鈉(1 g+0.9%氯化鈉注射液40 mL)各1 mL混合后定容至50 mL，于室溫下觀察混合溶液的外觀變化。可見，立即產生白色渾濁，振搖后消失。

頭孢噻肟鈉[6]:分別將氨溴索注射液(7.5 mg)、預配好的頭孢噻肟鈉(1 g+0.9%氯化鈉注射液40 mL)各1 mL混合后定容至50 mL，于室溫下觀察混合溶液的外觀變化。可見，立即產生白色渾濁，振搖后消失。

頭孢他啶[7]:取氯化鈉注射液8 mL，將頭孢他啶完全溶解，將鹽酸氨溴索溶液2 mL注入頭孢他啶稀釋液，迅速出現白色混濁。

頭孢哌酮鈉[8]:用輸注過頭孢哌酮鈉的輸液器再輸注鹽酸氨溴索時，輸液管內出現渾濁及絮狀物。更換輸液器并交換輸注藥物次序，輸液管內同樣出現以上現象。由于以上藥物濃度為臨床正常使用濃度，證明兩藥確實存在配伍禁忌。

頭孢哌酮他唑巴坦鈉[9]:將1 mL鹽酸氨溴索(2 mL∶15 mg)注射液、0.5 mL頭孢哌酮他巴唑坦鈉預配液(2 g+0.9%氯化鈉注射液4 mL)依次滴入試管內，混合溶液迅速出現混濁;同法交換藥液的滴入次序，試管內出現相同現象。

頭孢哌酮舒巴坦鈉[10]:將頭孢哌酮舒巴坦鈉4 g用250 mL 0.9%氯化鈉注射液溶解，鹽酸氨溴索30 mg用5%葡萄糖注射液150 mL溶解備用。分別取上述稀釋液各2 mL混合，結果混合液迅速出現白色混濁，靜置2 h后，轉變成白色絮狀沉淀，加熱無變化。常溫下放置24 h，白色絮狀沉淀物不消失。

頭孢匹胺鈉[11]:將頭孢匹胺鈉和鹽酸氨溴索分別溶于5 mL 0.9%氯化鈉注射液(pH=6)中，用注射器各抽取2 mL溶液直接混合，混合液即刻變成白色混濁液，放置24 h后上層為白色混濁液，下層為澄清液。

左氧氟沙星[6]:室溫條件下模擬臨床使用濃度，將鹽酸氨溴索注射液(1 mL∶7.5 mg)與0.2%左氧氟沙星注射液混合，在6 h內觀察配伍溶液外觀變化，測定pH、微粒、含量變化。結果，配伍后2 h鹽酸氨溴索標示含量下降為84.48%，其余指標未見變化。

抗厭氧菌類藥物[6]:室溫條件下將鹽酸氨溴索注射液分別與甲硝唑、替硝唑混合，在6 h內觀察配伍溶液外觀變化，并測定pH、微粒、含量。結果與甲硝唑配伍后，2 h鹽酸氨溴索含量降為標示量的84.48%，6 h降為82.13%，其余指標無變化;與替硝唑配伍后，2 h鹽酸氨溴索含量降為標示量的84.48%，6 h降為82.13%，其余指標無變化。

磷霉素鈉[12]:將磷霉素鈉1.0 g分別配成0.054～0.4 g/L的系列質量濃度，再將預配好的0.6 g/L鹽酸氨溴索氯化鈉溶液分別滴入上述不同濃度的磷霉素鈉溶液中觀察，均出現白色沉淀。

夫西地酸鈉[13]:在輸注完0.9%氯化鈉注射液250 mL加注射用夫西地酸鈉500 mg后，更換鹽酸氨溴索注射液時，莫菲滴管中立即出現白色混濁沉淀，更換輸液器、間隔氯化鈉注射液100 mL后，再未發生混濁沉淀。

2.2 與中藥注射劑的配伍禁忌

魚腥草注射液[6]:室溫條件下將鹽酸氨溴索注射液與藥物混合，在0，2，6 h 3個時間點觀察配伍溶液外觀變化，測定pH及微粒，對理化性質未發生明顯改變的混合藥液進一步用高效液相色譜法測定鹽酸氨溴索的含量變化。配伍后粒徑不小于10μm或25μm的微粒均顯著增多，2 h后鹽酸氨溴索標示含量降為90.55%，6 h后降為88.13%。

喜炎平注射液[14]:用一次性注射器抽取鹽酸氨溴索及喜炎平各1 mL，混合后觀察外觀。3～5 min后混合液變混濁，安瓿底部出現白色沉淀，放置24 h后外觀稍透明，但白色沉淀不消失。

清開靈注射液[15]:將臨床正常用量的清開靈注射液與鹽酸氨溴索注射液混合，5 min后混合液出現沉淀物。

丹參注射液[6]:室溫條件下將鹽酸氨溴索注射液與藥物混合，在0，2，6 h 3個時間點觀察配伍溶液外觀變化，測定pH及微粒，對理化性質未發生明顯改變的混合藥液進一步用高效液相色譜法測定鹽酸氨溴索的含量變化。配伍后粒徑不小于10，25μm的微粒均顯著增加，鹽酸氨溴索含量下降超過10%，其余指標無變化。

2.3 與其他藥物的配伍禁忌

氨茶堿[6]:模擬臨床應用，取氨溴索注射液(7.5 mg)、氨茶堿(50 mg)各1 mL混合后定容至50 mL，于室溫下觀察混合溶液的外觀變化、測量pH、微粒及含量變化。結果在6 h內，氨溴索含量呈下降趨勢，微粒計數逐漸增多，粒徑不小于10μm或25μm的微粒數目達到或超過限度標準。

甲潑尼龍琥珀酸鈉[16]:將甲潑尼龍琥珀酸鈉溶解后，充分搖勻，用5 mL注射器抽取甲潑尼龍琥珀酸鈉1 mL，再抽取鹽酸氨溴索1 mL混合后觀察，混合液呈白色渾濁狀，用5 mL注射器抽取甲潑尼龍琥珀酸鈉1 mL后，用氯化鈉注射液5 mL沖洗注射器，再推注鹽酸氨溴索1 mL，無渾濁現象。

呋塞米[17]:取鹽酸氨溴索注射液及呋塞米注射液各1 mL混合，藥液立即出現乳白色混濁，將鹽酸氨溴索注射液分別用5%葡萄糖、氯化鈉注射液稀釋至1，5 mL后，再分別與呋塞米注射液混合，藥液仍出現乳白色混濁，靜置后出現白色沉淀，按上述方法重復多次，均出現相同反應。

3 分析

3.1 鹽酸氨溴索配伍變化機制

鹽酸氨溴索系反式－4－[(2－氨基3，5－二溴芐基)氨基]環己醇的鹽酸鹽，注射液pH為5.0，其游離堿不溶于水。當本品與pH較高的注射液配伍時，因氨溴索游離而產生沉淀。上述配伍溶液產生的白色渾濁或沉淀，很可能為析出的氨溴索游離堿。因此臨床選擇與鹽酸氨溴索配伍使用的藥物時，須嚴格控制配伍后混合液的pH，切忌與易使混合液pH大于6.3的藥物配伍使用。尤其應重視兩種或兩種以上pH相差較大的藥物配伍時，即使混合液pH小于6.3，由于沖配時速度過快，造成兩液面接觸時pH急劇變化，也可能使氨溴索游離堿析出，這從文獻[3，6]對比分析中可以看出。

從文獻[6]可以看出，含量變化明顯的配伍液色譜圖存在不明雜質響應，并隨考察時間延長而增多，可能系配伍藥物的分解產物。若配伍液pH明顯變化或微粒明顯增多時，常提示存在理化改變，也間接反映了配伍藥物含量的改變。鹽酸氨溴索注射液與魚腥草注射液、丹參注射液配伍后，不溶性微粒顯著增加，均超過相關規定要求，可能與中藥注射液的特殊性有密切關系[18]。經植物提取、精制而得的中藥注射液中多存在去除不完全的鞣質等，這些雜質在溶劑改變的同時溶解度亦發生了變化，導致不溶物析出。需謹慎對待中藥針劑的配伍，因為這類配伍變化僅以微粒顯著增加為表現，通常在一般外觀檢查上不易被發覺。

3.2 鹽酸氨溴索配伍使用建議

對于鹽酸氯溴索的配伍使用，筆者建議:1)臨床上確需鹽酸氨溴索與其他藥物配伍使用時，將藥物分別靜脈輸注是安全、有效的選擇。具體做法是在更換藥物時先用其他液體(如氯化鈉注射液)沖洗輸液管，避免鹽酸氨溴索與配伍藥物直接接觸，產生渾濁或沉淀。2)盡量不要與中藥注射劑配伍。3)如確需配伍又無參考文獻依據時，對欲配伍使用的藥物在沖配混合時用pH試紙進行監測，若pH范圍相近，也須在攪拌或振蕩下緩緩加入。否則，應避免配伍。

配伍穩定性研究應從配伍溶液的外觀、pH、微粒、含量、新生物質等角度進行考察，為臨床安全、合理用藥提供準確、客觀的依據。

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