我院開展器官移植抗排斥藥血藥濃度監(jiān)測的臨床實踐

黃 陽，楊昌云，馮少青，龐素秋

(中國人民解放軍第180醫(yī)院藥學科，福建 泉州 362000)

臨床藥學服務是藥師應用藥學專業(yè)知識，向醫(yī)護人員和患者提供個體化的合理用藥指導，從而最大限度地提高藥物療效，減少不良反應發(fā)生的一種全新模式的藥學服務[1]。器官移植患者在移植術后需要終身使用免疫抑制藥物。由于免疫抑制劑的治療窗窄，毒副作用較大，而患者存在個體差異，血藥濃度很不穩(wěn)定，需常規(guī)進行治療藥物監(jiān)測(therapeutic drug monitoring，TDM)[2]。而且，患者術后1個月、3個月、半年、1年等不同階段要求的血藥濃度也不同，同一階段不同患者免疫抑制劑血藥濃度值的變異也非常大[3]。因此，監(jiān)測免疫抑制劑的血藥濃度，建立理想的治療窗濃度，對于指導臨床合理使用免疫抑制劑具有極其重要的意義[4－5]。我院于2002年開始進行器官移植手術，通過對免疫抑制劑的血藥濃度監(jiān)測，考察藥物治療效果，制訂個體化給藥方案，使藥物療效比較理想。藥師為移植患者提供用藥指導，是從真正意義上參與臨床藥學實踐。

1 血藥濃度監(jiān)測的準確性是對患者進行用藥分析的基礎

我院的治療藥物監(jiān)測實驗室配備了美國雅培公司的TDx2FLx儀器，測定方法是熒光免疫偏振法(fluo2rescence polarizationimmuno assay，F(xiàn)PIA);IMX儀器，測定方法是微粒子酶免分析法(micropartical enayme immunoassay，MEIA)。兩者所用試劑均由雅培公司提供。為保證測定結果的準確性，藥師在操作儀器時嚴格執(zhí)行標準操作規(guī)范(SOP)，根據說明書并結合工作實際，制訂了單個品種監(jiān)測和儀器探頭清洗的標準操作規(guī)范，對室內和室間質量控制進行全面管理;為了提高測定結果的精密度，及時發(fā)現(xiàn)各種測定誤差和誤差原因，進行分析和糾正，進行室內質量控制;積極參加室間質控(EVQ);健全崗位責任制和測定結果的檢查核對制度;規(guī)定儀器使用及維護條例，建立、健全實驗室安全管理制度和質量管理制度;明確專項負責人等。這些措施保證了測定結果的準確，同時也為藥師開展監(jiān)測結果解釋的臨床藥學實踐奠定了基礎。

2 對監(jiān)測結果進行用藥分析的知識準備

免疫抑制劑從進入移植患者體內到產生藥效，要經歷很多環(huán)節(jié)，藥師要做到合理的結果解釋，就要掌握所監(jiān)測藥品的藥代動力學參數，如半衰期、達穩(wěn)態(tài)時間、有效血藥濃度、肌酐清除率和人體內分布特點等，以及影響其血藥濃度的因素，如合并用藥、飲食和藥物劑型等。為了更加深入地做好結果解釋工作，藥師還需要掌握診斷學、病理生理學、治療學等臨床醫(yī)學知識，對器官移植患者的病理和生理特點有全面的了解。

3 對監(jiān)測結果進行用藥分析

我院治療藥物監(jiān)測面向住院患者和門診患者。對于住院患者，藥師在臨床藥學室查閱相關電子病歷和各項檢查、化驗結果，從中了解患者病情及各項客觀指標，如身高、體重、體溫、血壓、血常規(guī)、生化常規(guī)、體液常規(guī)等重要指標，對本次治療藥物監(jiān)測的異常結果展開分析。藥師如果明確發(fā)現(xiàn)影響治療藥物監(jiān)測結果的因素，就通過電話和主治醫(yī)生進行溝通;如不能發(fā)現(xiàn)影響因素，就將異常結果帶去臨床，與患者和醫(yī)生進行溝通。對于門診患者，通過收集患者資料，建立器官移植患者檔案和標準的問診卡。當門診患者監(jiān)測結果出現(xiàn)異常時，藥師應了解可能影響結果的各種因素，如此次監(jiān)測前患者的病理生理狀態(tài)、用藥時間和頻度、不可避免的合并用藥、食物，以及免疫抑制劑劑型、生產廠家、生產批號等多種因素，并查看當天的生化指標等各項檢查結果，結合血藥濃度的檢測值作出合理的結果解釋，給出調整用藥方案的建議，囑其看醫(yī)生以確定合理的用藥方案，并約定下次復查時間。

4 案例分析

4.1 對住院患者合理解釋血藥濃度監(jiān)測結果

患者，男，40歲，于2007年2月在我院行肝移植術，術后常規(guī)服用他克莫司3 mg、每日2次抗排斥。2月10日監(jiān)測他克莫司血藥濃度，檢測值為6.3 ng/mL;2月13日服用相同劑量的他克莫司，監(jiān)測其血藥濃度，結果為12.3 ng/mL。給藥方案相同，但兩次結果相差較大。藥師查閱患者病歷后發(fā)現(xiàn)患者相關生化指標近日變化不大，但在分析是否存在藥物間的相互作用時，發(fā)現(xiàn)患者由于合并真菌感染服用了伏立康唑200 mg、每日2次。抗真菌藥是器官移植術后常用的一類咪唑類藥物，可通過抑制CYP450酶系統(tǒng)，顯著抑制他克莫司的代謝，使他克莫司的血藥濃度升高，且兩類藥合用有導致腎毒性的危險。伏立康唑可抑制P450同工酶CYP2C19，CYP2C9，CYP3A4的活性，使血藥濃度升高[6]。藥師就這一情況與經治醫(yī)生進行了溝通，建議在不可避免合用藥時，他克莫司劑量需減量2/3，然后按監(jiān)測后谷濃度調整劑量，必要時停用伏立康唑以減少毒性，或降低由于劑量低于治療范圍而產生的急性排斥反應[7]。醫(yī)生接受了藥師的建議。可見，藥師對移植患者血藥濃度監(jiān)測作結果解釋時，首先要考慮其他藥物對結果的影響，即從藥物相互作用的角度來考慮問題，然后再從病理生理因素考慮問題。

4.2 對門診患者合理解釋血藥濃度監(jiān)測結果

患者，男，29歲，于2008年行腎移植術后常規(guī)服用免疫抑制劑他克莫司1 mg、每日2次，合并用護肝片3片、每日2次。2009年8月15日檢測血藥濃度結果為10.5 ng/mL，患者認為血藥濃度過高自行停掉護肝片;2009年9月15日檢測血藥濃度結果為2.0 ng/mL。患者質疑監(jiān)測結果的準確性，認為護肝片雖可提高他克莫司藥物濃度，但停用后降低幅度太大，要求重新測定。藥師查看了患者當天的血生化檢驗單，與上次相比無明顯改變，而本院的血藥濃度監(jiān)測儀性能穩(wěn)定，試劑保管及樣品的上機操作過程也沒有任何問題，結果的準確性應該可以保證。藥師試圖與患者進行溝通，但該患者性情暴躁，拒絕與藥師交流。藥師決定重復測定1次，檢測的同時采用了標準對照，再次檢測結果為2.3 ng/mL，標準對照品測定值和真實值的誤差小于1%。這個結果消除了患者的疑慮，其情緒逐漸穩(wěn)定。考慮到患者當前的血藥濃度不在治療窗內，建議其立即恢復原來的用藥方案，待血藥濃度穩(wěn)定后再緩慢減少護肝片的劑量。患者恢復原來用藥方案后于2009年9月22日檢測血藥濃度，結果為9.2 ng/mL。1個月后改護肝片為2片、每日2次，結果血藥濃度穩(wěn)定在6.0 ng/mL左右，患者很滿意。

護肝片含有五味子，五味子可顯著增加他克英司血藥濃度和生物利用度[8]。因此在臨床上根據他克莫司濃度調整免疫抑制劑劑量時，可同時調整護肝片劑量以達到適宜的濃度。這樣，從某種意義上讓器官移植醫(yī)生又多了一種平衡免疫抑制天平的方法。但有些患者忽略了這些輔助用藥，盲目增減藥量，導致免疫抑制劑的血藥濃度大幅度波動。臨床上若配伍使用護肝片，應向患者進行解釋，并監(jiān)測免疫抑制劑的血藥濃度。

5 體會

器官移植術后需常規(guī)服用免疫抑制劑來抗排斥，而此類藥物價格昂貴，經濟條件不佳的患者在長期服用過程中可能會自行減少藥物的劑量。如果藥師在監(jiān)測血藥濃度時發(fā)現(xiàn)這種情況，一定要對患者進行用藥教育。研究發(fā)現(xiàn)，免疫抑制劑與許多藥物之間存在相互作用，加之移植患者并發(fā)癥多，須合并的藥物種類多，潛在的、新的藥物相互作用還會被不斷認識，故在實行抗排斥治療中應嚴密觀察，加強血藥濃度的監(jiān)測。很多移植術后的患者由于長期服用免疫抑制劑和激素，易出現(xiàn)神經、精神方面的不良反應，如性情暴躁或焦慮等[9]，藥師與其溝通時一定要耐心。

以治療藥物監(jiān)測為基礎的臨床藥學實踐，集中體現(xiàn)了“以患者為中心”這一先進的藥學服務理念。通過對免疫抑制劑的血藥濃度監(jiān)測為移植患者實施藥學監(jiān)護，進行個體化給藥，可促進免疫抑制劑的合理使用，提高藥物的治療效果，減少藥物不良反應，預防某些藥源性疾病的發(fā)生，同時也節(jié)約了藥物資源、減輕了患者的經濟負擔。藥師在結果解釋的同時，既要考慮是否存在藥源性因素(包括食品、保健品等)，還要考慮患者的病理、生理因素。此外，還應對患者用藥進行指導，告之哪些常用藥品、食品和保健品對治療藥物監(jiān)測結果有影響。實踐中，藥師還要不斷地學習與免疫抑制劑相關的知識，尤其是藥物間相互作用等方面的知識。

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