鹽酸伊立替康臨床應用研究進展

孫曉東，岳樹香，李建偉

(河北省廊坊市人民醫院，河北 廊坊 065000)

伊立替康(irinotecan，CPT－11)是細胞毒類藥物新家族喜樹堿類中新上市的藥物之一，被認為是近年來最有前途的抗癌藥物。法國目前將伊立替康作為經5－氟尿嘧啶(5－Fu)治療無效的轉移性結腸癌的二線治療藥物。在日本，伊立替康1994年進入臨床，用于治療肺癌、卵巢癌和宮頸癌。伊立替康于2001年3月在中國上市，目前國內相關研究報道較少。在此就伊立替康近年來的其國內外臨床應用研究進行綜述。

1 結直腸癌

伊立替康在結直腸癌患者中應用最廣泛。Folprecht等應用伊立替康/5－氟尿嘧啶/亞葉酸鈣治療不同年齡段(＜70歲或≥70歲)的轉移性結直腸癌患者，發現兩組療效與毒性反應類似[1]。陳棟輝等[2]對經病理學證實、一線治療失敗后的進展期結直腸癌60例患者給予FOLFIRI方案化學治療至少2個周期，伊立替康180 mg/m2，靜脈滴注，第1天;四氫葉酸200 mg/m2，靜脈滴注，第1天、第2天;5－氟尿嘧啶400 mg/m2，靜脈注射，第1天、第2天;5－氟尿嘧啶600 mg/m2，持續靜脈滴注22 h，第1天、第2天，每2周重復。60例患者均能評價毒副反應，其中58例可評價療效。結果無完全緩解(CR)病例，部分緩解 (PR)14 例 (24.14%)，穩定 (SD)30 例(51.72%)，總有效率 (CR+PR)為 24.14% ，疾病控制率 (CR+PR+SD)為75.86%;中位疾病進展時間6.09個月，中位總生存期(OS)9.65個月;非血液學毒性不良反應輕微，大多為Ⅰ～Ⅱ度，僅2例患者出現Ⅲ度延遲性腹瀉，1例患者出現Ⅲ度惡心、嘔吐;常見的血液學毒性為粒細胞減少癥，5例患者出現Ⅲ度粒細胞減少癥，沒有發生粒細胞減少性發熱。可見，伊立替康聯合5－氟尿嘧啶和葉酸二線治療進展期結直腸癌有較高的近期療效，不良反應可控。

朱雅俊等[3]對31例晚期大腸癌患者給予伊立替康180 mg/m2，靜脈滴注90 min，第1天;亞葉酸鈣200 mg/m2，靜脈滴注 2 h，第1～5天;5－氟尿嘧啶0.5/m2，連續5 d持續靜脈滴注，每3周重復。每例患者至少行兩周期化學治療后評價療效。結果31例患者均可評價療效，總有效率(CR+PR)為 38.71%(12/31)，穩定13例(41.94%)，進展 6 例(19.35%)，中位生存期 16 個月，中位無進展生存期7.2個月;31例患者均可評價毒副反應，主要毒副反應為中性粒細胞減少、延遲性腹瀉和惡心嘔吐，發生率分別為19.35%(6/31)，16.13%(5/31)，16.13%(5/31)。伊立替康聯合 5 － 氟尿嘧啶/亞葉酸鈣持續靜脈滴注治療晚期大腸癌療效肯定，毒副反應可耐受，適合一線化學治療使用。

2 肺癌

2.1 非小細胞肺癌

Takiguchi等[4]進行了一項Ⅱ期臨床研究，每周應用伊立替康聯合順鉑治療難治性或復發的非小細胞肺癌，取得了較好療效，且毒副反應輕。共有48例患者入組，均接受過一種方案的化學治療，體力狀況(PS)評分0～2分，年齡15歲或以上，無器官功能障礙，具有可測量的腫瘤。伊立替康60 mg/m2，順鉑25 mg/m2，1 000 mL水化，第1天，每周重復，于49 d內進行6周期化學治療。結果反應率為26%，無病進展時間為3個月，中位生存時間為11個月，1年生存率為46%;最常發生的3級、4級毒性反應為中性粒細胞減少、貧血和惡心，均可處理。韓娜等[5]選擇經病理學或細胞學確診的初治晚期非小細胞肺癌患者15例，男10例，女5例，中位年齡47歲(32～58歲)，生活質量(KPS)評分大于70分。患者均接受順鉑80 mg/m2聯合伊立替康60 mg/m2，第1，8，15天靜脈滴注，每4周重復，至少2個周期后評價療效。結果部分緩解4例，穩定9例，進展2例，總有效率為26.67%;中位生存時間11個月，1年生存為率46.67%(7/15);主要不良反應為延遲性腹瀉和粒細胞減少。可見，伊立替康聯合順鉑治療晚期非小細胞肺癌療效確切，不良反應發生率低，耐受性較好。

2.2 小細胞肺癌

方獻英等[6]對22例既往經一線化學治療方案治療失敗的小細胞肺癌(SCLC)患者，采用伊立替康60 mg/m2，靜脈滴注，第1天、第8天、第15天;順鉑60 mg/m2，靜脈滴注，第1天。以 28 d為1個周期，至少完成2個周期以上。結果除1例出現Ⅳ度腹瀉退出化學治療外，21例患者均完成所需周期的化學治療;其中完全緩解1例，部分緩解8例，總有效率(CR+PR)為42.86%(9/21);常見治療毒性為乙酰膽堿綜合征(9.09%，2/22)、延遲性腹瀉(18.18% ，4/22)、Ⅱ～ Ⅲ度白細胞減少(81.82% ，18/22)和Ⅱ～ Ⅲ度中性粒細胞減少(72.73%，16/22)，僅1例出現Ⅳ度腹瀉。初步研究結果提示，伊立替康聯合順鉑作為二線化學治療方案治療小細胞肺癌有效，毒副反應可以耐受。李海金等[7]將62例廣泛期小細胞肺癌患者隨機分為2組，治療組32例，予伊立替康120 mg/m2靜脈滴注(第1天、第8天)、奧沙利鉑130 mg/m2靜脈滴注(第1天)，對照組30例予依托泊苷80 mg/m2靜脈滴注(第1～5天)、奧沙利鉑130 mg/m2靜脈滴注(第1天)，均以3周為1個周期，分別評價近期療效、毒副反應和生存期。結果治療組與對照組有效率分別為68.75%(22/32)和 46.67%(14/30)，χ2=3.10，P=0.08;白細胞減少發生率治療組(71.88%，23/32)少于對照組(100%，30/30)，χ2=7.73，P=0.01;腹瀉發生率治療組(31.25% ，10/32)高于對照組(10.00% ，3/30)，χ2=4.22，P=0.04;治療組和對照組 1 年生存率分別為 62.50% 和 43.33% ，χ2=2.28，P=0.13。因此，伊立替康聯合奧沙利鉑治療廣泛期小細胞肺癌，比依托泊苷聯合奧沙利鉑方案的療效高、骨髓抑制反應輕，腹瀉發生率雖高但能耐受。

3 胃癌

SuzuKi等[8]應用伊立替康與順鉑治療晚期胃癌，22例患者均對以5－氟尿嘧啶為基礎的方案耐藥，給予伊立替康80 mg/m2，順鉑25 mg/m2，第1天、第15天，以28 d為1個周期。結果反應率為36.36%(完全緩解1例，部分緩解7例)，14例無反應(穩定9例，進展5例);無病進展時間為5.3個月，中位生存時間為10.6個月;不良反應包括3～4級白細胞減少(4例，18.18%)與3～4級血小板減少(1例，4.55%)，所有反應均在1周內很快消失。因此，該方案可作為以5－氟尿嘧啶為基礎的化學治療方案耐藥的晚期胃癌的二線治療方案。王彩玲等[9]對31例晚期胃癌給予伊立替康180 mg/m2，靜脈滴注(第1天)，卡培他濱1 250 mg/m2口服、每日2次(第1～14天)，以21 d為1個周期，至少治療2個周期。結果29例可評價療效，其中完全緩解2例，部分緩解10例，穩定9例，進展 8例，總有效率為 41.38%(12/29)，疾病控制率為 72.41%(21/29);常見毒副反應為中性粒細胞減少、遲發性腹瀉、惡心、嘔吐和手足綜合征等，多為Ⅰ～Ⅱ度。可見，伊立替康聯合卡培他濱二線治療晚期胃癌療效較好，毒副反應可耐受。

4 食管癌

張成輝等[10]將95例確診晚期食管癌患者隨機分為PF方案組(伊立替康聯合順鉑方案)48例和IP方案組(順鉑聯合氟尿嘧啶)47例，每21 d為1個周期，每兩個周期評價療效。結果95例均可評價療效，總有效率IP方案組為55.3%，PF方案組為41.7%，兩組近期療效比較，差異無統計學意義;IP方案組中位疾病進展時間5.7個月、中位生存期11.2個月，PF組中位疾病進展時間4.3個月、中位生存期9.1個月;IP方案組一年生存率為46.8%，亦明顯高于PF方案組的37.5%;主要的毒副作用為惡心嘔吐、骨髓抑制、腹瀉等，僅腹瀉發生率組間比較差異具有統計學意義(P＜0.05);兩組均無化學治療相關性死亡。可見，IP方案療效要優于PF方案，毒副反應臨床上可以接受，不失為晚期食管癌患者的一種選擇。

5 宮頸癌和卵巢癌

宋穎秋等[11]將41例經病理確診的局部晚期宮頸癌患者(Ⅱa～Ⅳb期)隨機分為兩組，單純放療組21例，給予常規根治性放射治療;增敏組20例予常規根治性放射治療+伊立替康，放射治療后1 h內給予伊立替康40 mg/m2，靜脈滴注，每周1次，從放射治療第1天開始，共用5周。觀察兩組的宮頸局部腫瘤消退50%所需時間(T50)、近期療效(局部控制率)、毒副反應。結果增敏組的 T50為10.5 d，單純放療組的 T50為 15 d，差異顯著(P ＜ 0.05);局部控制率增敏組為 85.00%(17/20)，單純放療組為 52.38%(11/21)，差異顯著(χ2=5.02，P=0.025);增敏組胃腸道反應較單純放療組發生率高，但多為Ⅰ～Ⅱ度反應，未見Ⅳ度反應，其他毒副反應兩組間差異無統計學意義。可見，在局部晚期宮頸癌治療中，低劑量鹽酸伊立替康與放射治療聯合使用可使腫瘤消退50%所需時間縮短，提高局部控制率，改善近期療效，且無嚴重毒副反應發生。張成輝等[12]對24例復發性晚期卵巢癌患者采用伊立替康單藥化學治療方案治療，伊立替康60 mg/m2，靜脈給藥，第1天、第8天、第15天，以28 d為1個周期，2～4個周期結束后評價療效。結果24例均可評價療效與毒副反應，總有效率為29.2%，中位無病進展時間為10個月，中位生存期13個月;毒副反應主要為骨髓抑制、腹瀉、脫發和乙酰膽堿能綜合征，腹瀉發生率較高，多在化學治療后第2～8天出現，Ⅱ～Ⅲ度發生率高達23.3%。因此，伊立替康單藥是臨床上治療復發性卵巢癌安全、有效的方案。

6 展望

目前，盡管已開展了許多關于伊立替康臨床應用的研究工作，但對于該藥的代謝、療效和毒副作用等方面還有許多問題值得進一步探索。如何更好地將它與其他抗癌藥物聯用，克服藥物毒副反應并提高療效，使其臨床應用更廣泛，將是今后努力研究的方向。

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