導致體重增加藥物的研究進展

林玉仙，萬小瑾，姜集苗，方 敏 ，王淑君

(1.浙江省溫州市第三人民醫院藥劑科，浙江 溫州 325000;2.浙江省瑞安市中醫院藥劑科，浙江 瑞安 325200;3.浙江省溫州醫學院藥學院，浙江 溫州 325035)

體重增加是一些藥物治療中常見的不良反應，如抗精神病藥物、抗抑郁藥物等。按世界衛生組織規定，體重增加是指由各種原因所致的體重比原先基礎體重增加7%以上。體重增加5%～9%者為輕度肥胖，10% ～19%者為中度肥胖，≥20%者為重度肥胖[1]。肥胖不僅影響患者的外觀形象，而且嚴重影響其身心健康和日常生活，同時也會誘發心血管疾病，如高血壓、動脈粥樣硬化、腦梗死、高血脂、糖尿病等。因此，有必要對致體重增加的藥物予以重視。

1 引起體重增加的藥物

1.1 抗精神病藥物(APD)

抗精神病藥物可分為非經典抗精神病藥物和經典抗精神病藥物兩大類。現在臨床使用的藥物除吩噻嗪類、丁酰苯類、硫雜蒽類外，還有一些苯二氮類抗精神藥物和其他它新型結構抗精神藥物。常見的經典抗精神病藥物有氯丙嗪、奮乃靜、氟奮乃靜、硫達利嗪、氟哌啶醇、替米哌隆、氯哌噻噸、氯普噻噸、氟哌噻噸等。常見的非經典抗精神病藥物有利血生、舒必利、硫必利、奈莫必利、瑞莫必利、舒托必利、氯噻平、氯氮平、奧氮平、利司培酮、莫沙帕明等。臨床研究顯示，患者長期使用抗精神病藥物后，多數患者有明顯的體重增加，且非經典比經典抗精神病藥物更明顯。患者服用10周后，抗精神病藥物致體重增加作用由強到弱依次為氯氮平、奧氮平、甲硫噠嗪、氯丙嗪、利培酮、氟哌啶醇和氟奮乃靜[2]。

1.2 抗抑郁藥

三環類抗抑郁藥是治療抑郁癥的常用傳統藥物，代表藥物是丙咪嗪。丙咪嗪和阿米替林比其他抗抑郁藥更易產生體重增加的副作用。新型結構的抗抑郁藥米氮平、文拉法辛、萘法唑酮在初期治療時，患者體重有減輕，但長期應用后均可增加體重。臨床研究發現，患者長期服用阿米替林后，體重超過7%的人數比服用其他抗抑郁藥者更多。Versiani等[3]在對297例重度抑郁癥患者進行8周藥物治療的隨機、雙盲研究中發現，米氮平組患者平均體重增加 0.8 kg，而氟西汀組只增加 0.4 kg。

1.3 抗癲癇藥物

丙戊酸鹽、卡馬西平、加巴噴丁和氨己烯酸長期服用后，均能使體重指數升高，而拉莫三嗪的體重指數增加幅度較小。然而，抗癲癇藥中的托泰卻能減輕體重，且可抑制其他藥物的體重增加效應[2]。

1.4 抗躁狂藥物

碳酸鋰是治療躁狂癥的常用藥物。當血液中鋰濃度超過0.8 mmol/L時，體重增加率明顯提高。有1/3～2/3的服鋰患者體重增加，1/4出現肥胖，肥胖率是常人的2～3倍[4]。

1.5 降血糖藥物

偏瘦已不再是糖尿病患者的指征，目前肥胖的2型糖尿病患者越來越多。肖正華報道[5]，無論是英國的前瞻性糖尿病研究，還是最近完成的糖尿病進展研究均證明，幾乎所有磺脲類特別是格列本脲(優降糖)、噻唑烷二酮類及胰島素，均可導致體重的增加，其中格列本脲較為明顯。患者服用胰島素增效劑如曲格列酮、羅格列酮、吡格列酮等，也會出現體重偏重的現象。不同磺脲類藥物導致體重增加的程度也會有明顯的區別，況且，只有糖代謝基本得到控制時，才有可能使能量積累、體重增加。

1.6 其他藥物

多年來，很多臨床用藥顯示，類固醇、抗腫瘤藥、降血壓藥和一些治療偏頭痛藥物都可引起體重增加。糖皮質激素屬于類固醇的一種，服用過多的糖皮質激素會誘導向心性肥胖。青少年女性若長期服用長效甲孕酮和口服避孕藥都會使體重增加。由此可見，類固醇藥物存在著致體重增加的潛在因素。嚴重肥胖患者在使用該類藥物時應該慎重考慮。

2 致體重增加藥物的作用機制

2.1 抗精神病藥物

2.1.1 神經遞質

患者體重增加與體內神經遞質密切相關。體內的5－羥色胺(5－HT)、去甲腎上腺素(NE)、兒茶酚胺、組織胺受體、乙酰膽堿受體等遞質含量水平直接影響患者的體重。Kroeze等[6]對17種經典、非經典抗精神病藥物與12種神經遞質受體的親和力研究結果發現，H1，α －1A，5－HT2C，5－HT6受體與經典、非經典抗精神病藥物的親和力均與體重增加明顯相關，尤其是與H1受體呈正相關。目前很多臨床研究者普遍認為，體重增加可能是藥物通過激動或拮抗相應受體引起，還可能與腦內的阿片系統和某些肽類物質有關。像激動5－HT1A和α2腎上腺素受體、多巴胺受體，拮抗5－HT2A和5－HT2C、組織胺H1、α1腎上腺素、乙酰膽堿M1受體會引起體重增加。阻斷5－HT2C受體，患者飽脹感減退，隨即食欲增加。阻斷H1受體，導致鎮靜和貪吃食物。阻斷D2受體，會使患者活動相對減少，從而降低能量的消耗，使體內能量蓄積增加。阻斷腎上腺素受體，能抑制脂肪生物代謝轉化，使體內脂肪量堆積。阻斷乙酰膽堿受體，會引起口渴，增加飲用高熱量飲料的幾率，從而導致體重增加。5－HT2受體親和力高是非經典抗精神病藥物的重要特征。精神失常者常服用的氯氮平是低效價藥，其對5－HT受體親和力比D2受體大20倍[7]。5－HT1A受體性能與抗多巴胺D2受體強度相似，故在所有抗精神病藥中體重增加最顯著[8]。低效價抗精神病藥物阻斷D2，H1，5 － HT2C，Ach 受體，而高效價抗精神病藥只阻斷 D2受體，故低效價藥物比高效價藥物更易使體重增加;不典型抗精神病藥物阻斷5－HT2C受體的作用比典型抗精神病藥物明顯，故前者比后者更易使體重增加[9]。

2.1.2 神經內分泌

大腦中的下丘腦是控制人體進食的關鍵部位，該部位中的內源性胺類物質能降低食欲。組胺抑制藥可激發食欲，增加體重，引起肥胖。而下丘腦－垂體－腎上腺軸被激活后，皮質醇產生增多，可以促進脂肪形成，導致肥胖[10]。長期接受較高劑量抗精神病藥物治療后，體內促腎上腺皮質激素水平顯著提高。如氯丙嗪不僅增加抗利尿激素水平而引起水鈉潴留，還可抑制糖源性胰腺β細胞釋放胰島素而引起胰島素敏感性增高，繼而促進機體合成代謝，體重逐漸增加。

2.2 抗抑郁藥

抗抑郁藥致體重增加的機制與抗精神病藥物基本相似，主要有鎮靜作用和影響神經受體兩方面。過度的鎮靜作用直接會導致睡眠時間延長，減少活動時間，抑制能量代謝，使患者體內過多的能量轉化為脂肪;而神經受體的影響主要有拮抗和激動兩種，受體受影響后神經遞質將會失衡釋放，最后導致體重加重。三環類抗抑郁藥如丙咪嗪能阻斷H1和Ach受體、激動5－HT1A和阿片受體，故能增加體重，其中拮抗乙酰膽堿能作用最強的藥物是阿米替林，故在三環類藥物中該藥增加體重最明顯。

2.3 抗癲癇藥物

一方面，抗癲癇藥物具有鎮靜作用，這會使患者睡眠時間增加，活動相對減少;另一方面，其可通過影響神經遞質引起患者食欲增加。研究發現，抗癲癇藥物引起的肥胖與腫瘤壞死因子(TNF)系統有關。Pylvanen等[11]報道，丙戊酸鈉相關性肥胖的發生與腫瘤壞死因子受體相關。丙戊酸鈉也曾被認為是通過抑制轉氨酶對γ－氨基丁酸(GABA)的降解而增加GABA在中樞神經系統的濃度來發揮作用的。因此有部分學者曾提出疑問，丙戊酸鈉是否通過增加突觸中GABA的濃度而使體重增加，但目前還未得到證實。卡馬西平治療4周后身體質量指數增加，血漿腫瘤壞死因子－α、腫瘤壞死因子受體水平升高[12]。由此可見，腫瘤壞死因子受體系統可能對藥物相關性肥胖早期有明顯指示。

2.4 抗躁狂藥物

躁狂患者長時間服藥后，體重明顯增加的機制與血液鋰濃度有關。文獻[13]曾指出鋰劑增加體重的機制。首先，鋰能損傷腎小管內一種環狀核苷酸的生成，導致多尿和口渴。口渴時，患者可能因為多飲而增加能量攝入，從而導致體重增加。其次，鋰與許多影響食物攝取和能量消耗的單胺和肽神經遞質系統有關，它可阻斷腦內多巴胺受體，從而攝食增加。鋰劑還可增加下丘腦去甲腎上腺素能受體活性，刺激腎上腺分泌糖皮質激素。

2.5 降血糖藥物

單純胰島素長期治療12周后，治療組體重由(61.7±8.19)kg增加(66.2±1.13)kg，差異非常顯著[14]。胰島素的作用主要是促進葡萄糖攝取以及肌肉和肝臟的糖原合成，并增加脂肪酸的轉運，促進脂肪合成并抑制其分解，可引起脂肪和蛋白質在肌肉、肝臟、脂肪組織的沉積，從而導致體重增加。胰島素促泌劑磺脲類降糖藥，如優降糖、瑞易寧、達美康、亞莫利以及非磺脲類降糖藥瑞格列奈、那格列奈都是通過促進患者自身胰島β細胞釋放胰島素來降低血糖。因此，內源性胰島素增多，可促進機體的各種合成代謝。隨著療程的延長，當糖代謝基本得到控制時，能量會積累，體重逐漸出現進行性增加。除此之外，服藥后體內產生較多的胰島素，會使患者出現低血糖反應，患者會有意無意間進食較多的食物，也會導致體重增加。

2.6 其他藥物

預防偏頭痛藥物中的苯噻啶已經使用多年。國外臨床治療研究顯示[15]，用苯噻啶8周后，53%的患者體重增加不低于2 kg。苯噻啶能選擇性地阻滯5－HT受體，抑制H－組胺能受體和M－膽堿能受體的作用。苯噻啶可能由于微弱的抗組胺能和抗膽堿能活性才導致體重增加。氟桂利嗪和維拉帕米都屬于鈣通道阻滯劑，前者常用于預防偏頭痛，而后者常用于治療心律失常。早期臨床研究就已證實，氟桂利嗪可引起體重增加[16]，而維拉帕米是單純性鈣通道阻滯劑，與體重變化無關。因此，氟桂利嗪對體重的影響可能依賴于其他藥理活性，如阻滯多巴胺受體而非鈣通道的作用。醋酸甲地孕酮是一種具有促進蛋白同化作用的孕激素。研究顯示[17]，甲地孕酮對非激素敏感性腫瘤治療后，不僅能改善食欲和增加體重，增加蛋白質、熱量和鈉的攝入量，維持正氮平衡，還能降低化學治療藥物對骨髓和胃腸道的毒副作用。

3 應對措施

3.1 心理疏導

針對患者服藥后擔心體重增加的心理，醫務工作者應做好心理疏導和合理解釋工作。首先，告知患者體重增加會相對穩定，平時多參與運動、控制飲食等，體重就會下降;如果患者因過度擔心體重增加而放棄治療，那么疾病的康復時間將會推遲。因此，患者應配合治療，一旦康復停藥后，體形也會漸漸恢復原態。

3.2 節制飲食，加強運動

患者應該控制攝入高熱量、高脂肪、高糖的食品，使機體攝入的總熱量低于或等于消耗量。住院期間，護理人員應給患者科學合理的飲食指導。除此之外，還應配合并長期堅持有氧運動，防止體重下降后又反彈。適當的運動不僅可以消耗能量，減輕體重，還可促進患者身心健康。

3.3 盡量選用對體重影響小的藥物

在治療過程中，若醫生發現患者長期服用某種藥物使體重增加的現象特別突出，可試換一種對增加體重影響小的藥物。例如，氯氮平減量使用后可換用利培酮。

3.4 健康教育

當患者出院或復診時，應向患者本人及其家屬進行健康教育，告知他們肥胖會導致很多疾病，如高血壓、糖尿病、冠心病等，以此促使患者配合醫生治療，加強運動，控制飲食，養成良好的生活習慣，以降低肥胖和疾病復發的危險。

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