他汀類藥物抗心肌肥厚研究進展

陳改玲，王 勇

（中日友好醫院 心內科，北京 100029）

他汀類藥物抗心肌肥厚研究進展

陳改玲，王 勇

（中日友好醫院 心內科，北京 100029）

心肌肥厚是引起心血管疾病發生率和死亡率顯著升高的獨立危險因素。早期通常是心臟對多種刺激因素產生的代償性反應，隨著病情進展，心肌缺血、心力衰竭、心律失常、猝死等事件明顯上升。其主要病理變化包括心肌細胞肥大、結締組織增生、細胞體積增大而細胞數目無變化。心肌細胞肥大的分子機制主要包括：細胞外的刺激信號，細胞內的信號轉導和細胞核內的基因轉錄的活化，而胞內的信號轉導通路是胞外刺激與核內基因活化的耦聯環節，在心肌細胞肥大發生中起重要作用。他汀類藥物是目前臨床應用廣泛且有效的調脂藥物，近年他汀類藥物調脂以外的抗心肌肥厚作用備受關注，相關研究表明，他汀類藥物對心肌肥厚發生、發展的多個信號傳導環節都有調控作用，現將其可能的作用機制予以綜述。

1 他汀對細胞外刺激信號的作用

1.1 抗炎作用

炎性細胞因子分為致炎與抑炎兩大類，前者以腫瘤壞死因子 α （tumor necrosis factor，TNF-α）、 白細胞介素（interleukin，IL）1β 和 IL-6 為代表，后者以 IL-4、IL-10 為代表。TNF-α是一種具有多種生物效應的促炎細胞因子，參與心血管疾病的發病。在心臟駐留型巨噬細胞和心肌細胞均可以產生TNF-α并且心肌細胞本身也表達TNF-α受體[1]。目前認為TNF-α是一種誘導心肌肥厚的重要因子。在體外培養的乳鼠心肌細胞及成年貓科動物心肌細胞中，TNF-α可誘導心肌肥厚性反應。

研究表明，IL-1β、IL-6、 心肌營養素-1 （cardiotropin，CT-1）等可誘導出特異性的心肌細胞肥大[2]。IL-6家族的成員均有一定的誘發心肌肥厚的作用，CT-l是IL-6超家族的成員，CT-1的作用要強于其他成員。IL-18是IL-l超家族的成員。最近研究發現IL-18在體內外均可以使鼠類心肌細胞發生肥厚的特征性改變[3]。

研究結果[4]表明，正常大鼠心肌無炎性細胞因子表達，壓力負荷增加引起大鼠左心室心肌肥厚時，心肌炎性細胞因子IL-18、CT-1 mRNA表達顯著增加，阿托伐他汀可以降低左心室肥厚大鼠心肌IL-18、CT-1 mRNA和蛋白質的表達，并使心臟重/體重值，左心室壁平均厚度，心肌細胞平均直徑均明顯降低。說明阿托伐他汀可以通過抑制炎癥因子IL-18、CT-1表達防止壓力負荷導致的心肌肥厚。西利伐他汀則可減輕炎癥、降低細胞因子的表達，抑制活化蛋白（activating protein，AP-1）和核因子 kB的活性，降低 IL-1β、IL-6、TNF-α 的表達[5]。 提示西利伐他汀可能通過發揮抗炎作用抑制壓力負荷增加引起的心肌肥厚。

1.2 抑制腎素-血管緊張素系統活性

腎素-血管緊張素系統不僅是循環內分泌系統，而且存在于血管、心、腎等局部組織。在壓力超負荷等因素導致的心肌肥厚反應中，血管緊張素（angiotensin，AngⅡ）Ⅱ是重要的刺激因子。AngⅡ與G蛋白耦聯受體結合，激活蛋白激酶 C（proteinkinase C，PKC），同時，AngⅡ也可直接激活 MAPK （mitogen-activated protein kinase，MAPK）途徑，導致心肌肥大發生。研究報道[6]壓力負荷所致心肌肥厚大鼠左心室質量指數、心肌細胞平均直徑及膠原容積百分比顯著增加，心肌血管緊張素轉換酶2（angiotensin converting enzyme 2，ACE2）mRNA和蛋白質表達顯著增加。阿托伐他汀干預能夠有效地延緩壓力負荷誘導的心肌肥厚，并能下調ACE2mRNA和蛋白質表達。Ichiki等[7]研究亦發現西立伐他汀可下調AT1受體mRNA的表達，從而阻斷由AngⅡ介導的心肌肥厚。

1.3 抗氧化應激

活性氧族（reactive oxygen species，ROS）是細胞氧化應激反應的產物，包括超氧陰離子、羥自由基、脂質過氧化物等。心肌細胞可表達尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶，NADPH氧化酶是心臟ROS的主要來源，是一種多聚體酶，由P22phox和gp91phox 2種胞膜亞單位以及4種胞質亞單位p47phox、p67phox、p40phox和小分子G蛋白rac1或rac2構成[8]。近來研究發現，R0S作為信號分子參與心肌細胞肥大[9]。Lu等[10]研究結果顯示，在自發性高血壓心肌肥厚大鼠模型中，阿托伐他汀聯合氨氯地平干預較單用氨氯地平組更為有效改善心肌肥厚，這種作用與血壓及血膽固醇水平無關，且NADPH氧化酶源性的活性氧顯著降低，P22phox、p47phox、G蛋白 rac1水平顯著降低。提示自發性高血壓大鼠心肌肥厚的逆轉與抑制NADPH氧化酶源性活性氧產生相關。

2 他汀對細胞內信號通路的作用

2.1 肌漿網Ca2+-ATP酶

細胞內鈣穩態異常是導致心肌肥厚的最基本信號，Ca2+被認為是細胞生長過程中重要的第二信使，生理狀態下主要參與心肌細胞機械做功和能量代謝。心肌細胞內鈣離子的清除機制主要包括：細胞膜鈣泵將胞內鈣離子逆濃度梯度轉運至胞外；肌漿網重吸收胞漿內的鈣離子。肌漿網Ca2+-ATP酶表達降低使胞漿游離鈣再攝取減少，造成胞內鈣超載，可進一步激活眾多誘導心肌肥厚反應的下游信號因子，最終介導心肌肥厚。因此，Ca2+超載在心肌肥厚發展中起著非常重要的作用。Kang等[11]選擇自發性高血壓心肌肥厚大鼠模型，阿托伐他汀干預可有效改善心肌肥厚指標，心肌細胞直徑、左室重量/體重比減小，同時逆轉肌漿網鈣泵（SERCA2a）mRNA、蛋白水平表達及活性的降低。說明阿托伐他汀通過調節肌漿網鈣泵活性來逆轉壓力負荷導致心肌肥厚。

2.2 低分子量GTPases

低分子量 GTP（guanosine triphosphate，GTP）包括多種單體蛋白，主要分為 5 個亞型：Ras（Ras、Rap 和 Ra1）、Rho（RhoA、Racl和 Cdc42）、Rab、Arf和 Ran。 小 GTP 蛋白調控許多胞內信號通路，如細胞構架的改建、基因表達、細胞的增殖、滲入、分化和凋亡。其中Ras、RhoA和Racl與心肌肥厚密切相關。（1）Ras家族，Ras活化后促進位于細胞溶質中的Raf蛋白趨向到質膜胞內側并與其結合而被活化，Raf磷酸化并激活 MAPK激酶（MEK/MKK）1/2，從而激活細胞外信號調節激酶 （ERK）1/2通路介導心肌肥厚[12，13]。（2）Racl是Rho家族成員，有報道Racl可能通過介導合成多種形式活性氧（ROS）激活核轉錄因子-kB，活性Racl還可以刺激成纖維細胞周期中DNA合成，以上均可能為Racl介導心肌肥厚過程的重要環節。（3）RhoA作為分子閘門與下游靶物質相互作用，誘導細胞應答。異常激活RhoA/ROCKs通路可發生心肌肥厚。Laufs等[14]研究結果表明，他汀可下調體外培養的心肌細胞小G蛋白活性，可通過降低心肌心房利鈉因子 （atrial natriuretic factor，ANF）、肌球蛋白輕鏈 （myosin light chain，MLC）－2表達抑制心肌Rac1、RhoA表達，從而抑制心肌肥厚。表明他汀抑制心肌肥厚作用是通過降低Rho的活性。

2.3 抑制JAK-STAT信號通路

Janus激酶/信號轉導因子和轉錄活化因子 （janus kinase-signal transducer and activator of transcription，JAK/STAT）通路對心肌的生長、分化、凋亡等有重要調節作用。心肌肥厚時可發現JAK-STAT通路的激活，其中JAK2及其底物STAT3在此通路中起著關鍵性作用[15]。細胞因子受體通過JAK家族酪氨酸蛋白激酶磷酸化激活STAT，后者以二聚體形式進入細胞核調節基因表達。Liu等[16～18]研究觀察，暴露于CT-1的大鼠心肌細胞表面積及蛋白質含量改變，結果顯示辛伐他汀可抑制CT-1誘導的心肌細胞蛋白合成增加及心肌細胞表面積的增大，同時抑制JAK-STAT蛋白表達增加。

2.4 抑制MAPK信號通路

MAPKs是一類絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，可分為3大類：胞外信號調節激酶 （extracellular signal-regulated kinase，ERK）、應激活化蛋白激酶（stress activated protein kinase，SAPK）/c-Jun 氨基端激酶 （c-Jun N-terminal kinase，JNK）和p38激酶。MAPK通過一個三肽功能區蘇氨酸（Thr）-x-酪氨酸（Tyr）的雙磷酸化而活化，通過被雙特異性蛋白磷酸酶將同樣位點的Thr與Tyr殘基去磷酸化而滅活。在心肌細胞中，MAPK的3個信號通路ERK1/2、JNK、p38MAPK分別由與GPCR結合的神經內分泌因子（AngII，ET等）所激活。激活的MAPK通過核轉位調節核內轉錄因子，引起細胞增殖和生長反應。 Huang等[19]選擇自發性高血壓大鼠，給予辛伐他汀灌胃10周，發現左室重量/體重比顯著降低，磷酸化的ERK的表達顯著降低，ERK活性顯著降低，說明辛伐他汀通過抑制ERK的活化逆轉自發性高血壓大鼠的心肌肥厚。

3 他汀對細胞核內的轉錄基因的調控

過氧化酶體增殖物激活型受體（peroxisome proliferator activated rceptors，PPAR）PPAR是核受體超家族中的一類配體依賴的核轉錄因子，分為 α、β/δ、γ 3種亞型，參與調節過氧化物酶體增殖、能量代謝、細胞分化，以及炎癥反應等。其中PPARα、PPARγ參與心肌肥厚的負性調節過程。近年的研究顯示在心肌肥厚發生發展過程中PPARα活性下降，PPARα激活劑可抑制由ET-1誘導的心肌肥厚。YE等[20，21]在體外培養新生大鼠的心肌細胞，用AngⅡ誘導建立心肌肥厚模型，發現阿托伐他汀干預可降低心臟重量體重比、肥大心肌細胞直徑、左室壁厚度，逆轉機體 PPARαmRNA表達水平的下調，同時抑制IL-1β、MMP9mRNA表達。提示阿托伐他汀抑制心肌細胞肥大的作用可能是通過PPARα信號轉導途徑。

縱上所述，多條信號轉導通路介導心肌細胞肥大的發生、發展，而且各個通路之間形成錯綜復雜的信息調控網絡，他汀類藥物可通過多種途徑抑制心肌肥厚，延長由心肌肥厚到心衰的過渡期，為防治心肌肥厚發生開創了新的途徑。目前研究多集中在實驗階段，他汀類藥物在逆轉心肌肥厚的作用還有待進一步基礎與臨床研究驗證。

[1]DeferN，Azroyan A，PeckerF，etal.TNFR1 and TNFR2 signaling interplay in cardiac myocytes[J].J Biol Chem，2007，282（49）：35564-35573.

[2]Freed DH，Borowiec AM，Angelovska T，etal.Induction of protein synthesis in cardiac fibroblasts by cardiotrophin-l：integration of multiple signaling pathways[J].Cardiovasc Res，2003，60（2）：365-375.

[3]Chandrasekar B，Mummidi S，Claycomh WC.Interleukin-18 is a pro-hypertrophic cytokinc thatactsthrough a phosphatidylinositol 3-kinase-phosphoinositide-dependent kinase-1-Akt-GATA4 signaling pathway in cardiomyocytes[J].J Biol Chem，2005，280：4553-4567.

[4]張雪娟，徐慶科，譚凱，等.阿托伐他汀防止壓力負荷導致心肌肥厚的抗炎機制[J].中華高血壓雜志，2008，16（11）：1028-1032.

[5]Hasegawa H，Yamamoto R，Takano H.etal.3-Hydroxy-3methylglutaryl coenzyme a reductase inhibitors prevent the development of cardiac hypertrophy and heart failure in rats[J].J Mol Cell Cardiol，2003，35（8）：953-960.

[6]秦曉同，賈春文，潘閩，等.阿托伐他汀對壓力負荷心肌肌肥厚大鼠血管緊張素轉換酶2表達的干預研究[J].中南大學學報（醫學版）， 2008，33（5）：438-442.

[7]Ichiki T，Takeda K，Tokunou T，et al.Downregulation of angiotensin II type 1 receptor by hydrophobic 3-hydromy-3 methylglutarayl coenzyme a reductase inhibitors in vascular smooth muscle cells [J].Arteroscler Thromb Vasc Biol，2001，21（12）：1890-1901.

[8]Tsujimoto I，Hikoso S，Yamaguchi O，et al.The antioxidant edaravone attenuates pressure overload-induced left ventricular hypertrophy[J].Hypertension，2005，45（5）：921-926.

[9]Quinn MT，Gauss KA.Structure and regulation of the neutrophil respiratory burst oxidase：comparison with nonphagocyte oxidases[J].J Leukoc Biol，2004，76（4）：760-781.

[10]Lu JC，Cui W，Zhang HL，et al.Additive beneficial effects of amlodipine and atorvastatin in reversing advanced cardiac hypertrophy in elderly spontaneously hypertensive rats[J].Clin Exp Pharmacol Physiol，2009，36（11）：1110-1119.

[11]Kang L，Fang Q，Hu SJ.Regulation of phospholamban and sarcoplasmic reticulum Ca2+-ATPase by atorvastatin：implication for cardiac hypertrophy[J].Arch Pharm Res，2007，30（5）：596-602.

[12]Wennerberg K，Rossman KL，Der CJ.The Ras superfamily at a glance[J].J Cell Sci，2005，118（Pt 5）：843.

[13]Takayama N，KaiH，Kudo H，etal.Simvastatin prevents large blood pressure variability induced aggravation of cardiac hypertrophy in hypertensive rats by inhibiting RhoA/Ras-ERK pathways[J].Hypertens Res，2011，34 （3）：341-347.

[14]Laufs U，Kilter H，Konkol C，et al.Impact of HMG CoA reductase inhibition on small GTPases in the heart[J].Cardiovasc Res，2002，53（4）：911-920.

[15]Jiang ZS，Jeyaraman M，Wen GB，et al.High-but not lowmokecular weight FGG-2 causes cardiac hypertrophy in vivo，possible involvement of cardiotrophin-1[J].J Mol Cell Cardiol，2007，42：222-233.

[16]Liu J，Shen Q，Wu Y.Simvastatin prevents cardiac hypertrophy in vitro and in vivo via JAK/STAT pathway[J].Life Sci，2008，82（19-20）：991-996.

[17]Wu L，Zhao L，Zheng Q，et al.Simvastatin attenuates hypertrophic responses induced by cardiotrophin-1 via JAKSTAT pathway in cultured cardiomyocytes[J].MolCell Biochem，2006，284（1-2）：65-71.

[18]吳楊，劉娟.辛伐他汀對心肌肥厚的防治作用及其與JAK激酶/信號轉錄活化因子通路關系的實驗研究[J].中華心血管病雜志，2008，36（8）：738-743.

[19]Huang C，Liu Z，Wang Z，et al.Simvastatin prevents ERK activation in myocardial hypertrophy of spontaneously hypertensive rats[J].Scand Cardiovasc J，2010，44 （6）：346-351.

[20]Ye P，Sheng L，Zhang C，etal.Atorvastatin attenuating down-regulation of peroxisome proliferator-activated receptor gamma in preventing cardiac hypertrophy of rats in vitro and in vivo[J].J Pharm Pharm Sci，2006，9（3）：365-375.

[21]Qin YW，Ye P，He JQ，et al.Simvastatin inhibited cardiac hypertrophy and fibrosis in apolipoprotein E-deficient mice fed a “Western-style diet”by increasing PPAR α and Y expression and reducing TC，MMP-9，and Cat S levels[J].Acta Pharmacol Sin，2010，31（10）：1350-358.

R96，R541

A

1001-0025（2011）06-0356-03

10.3969/j.issn.1001-0025.2011.06.011

* 本文通訊作者。

陳改玲（1968-），女，副主任醫師，醫學博士。

2011-07-15

2011-09-10