淀粉樣變性的消化系統表現

劉繼喜，王曉娣

（中日友好醫院 消化內科，北京 100029）

淀粉樣變性的消化系統表現

劉繼喜，王曉娣*

（中日友好醫院 消化內科，北京 100029）

淀粉樣變性是指具有β片層結構且剛果紅染色陽性的淀粉樣纖維結構物質在細胞外沉積而導致的一組疾病。目前有6種分型：原發性、繼發性、透析相關性、遺傳性、老年性和局限性。淀粉樣物質主要由淀粉樣多肽和附加成分組成，前者目前發現的已超過20余種，后者包括血清淀粉樣物質、糖胺聚糖及載脂蛋白E等。盡管成分各異，“剛果紅染色呈磚紅色，偏光顯微鏡下為蘋果綠雙折光”是淀粉樣變性的診斷性特征[1]。

原發性淀粉樣變性（primary amyloidosis，AL）以輕鏈沉積為主，是最常見的淀粉樣變性類型。它與漿細胞病相關，最常累及消化系統，其中約15%合并骨髓瘤，但出現明顯骨髓瘤臨床表現的很少見。繼發性淀粉樣變性（secondary amyloidosis，AA）以血清淀粉樣物質沉積為主，與感染、炎性反應相關。常見于結締組織病、克羅恩病以及結核；類風濕性關節炎伴有腹瀉發生淀粉樣變性也很常見。透析相關及遺傳性淀粉樣變性累及胃腸道者比較罕見。老年性淀粉樣變性以心臟受累為主，消化系統也較常見，41%～44%的老年淀粉樣變性侵犯腸道的漿膜下靜脈。局限性淀粉樣變性主要見于食管、胃、小腸和大腸[2]。

淀粉樣變性的消化系統表現，國內報道較少。本文就淀粉樣變性累及消化系統的臨床表現、病理特征及相關治療原則進行綜述。

1 常見消化器官受累表現

1.1 口腔與食管

巨舌是淀粉樣變性的最常見的口腔表現。約見于10%～20%的AL患者。臨床表現為講話費力、吞咽困難、呼吸暫停等。舌體可以出現齒痕、血泡及潰瘍。頜下腺受累者可以出現口干癥[1，3]。

約13%～22%的淀粉樣變性可以出現食管癥狀，包括：吞咽困難、胸痛、燒心及嘔血。最常見的影像學表現為食管擴張、蠕動減弱。有時可以表現為遠端狹窄，近端擴張，并伴有氣管誤吸癥狀。食管壓力異常更常見于AL。食管下端括約肌壓力正常或減低，收縮波幅壓低，而上端食管括約肌基本正常；類似賁門失遲緩表現的情況偶有發生[2]。

1.2 胃與十二指腸

約有8%的淀粉樣變性患者活檢時發現胃受累，其中只有1%有癥狀。這些癥狀包括惡心、嘔吐、黑便及上腹痛。內鏡超聲發現胃壁不規則增厚，粘膜及粘膜下層回聲減低。當平滑肌被淀粉樣物質取代后，正常胃皺襞減少或消失。胃潰瘍可以表現為邊緣不規則隆起、基底整潔，有時形狀似惡性腫瘤。淀粉樣物質侵犯粘膜下血管時，可以出現血腫。十二指腸也可以單獨受累，表現為十二指腸球炎、潰瘍、腫塊及擴張。并發癥主要包括穿孔、胃腸瘺和出血。最常見的內鏡表現為黏膜呈細顆粒狀、息肉、糜爛、潰瘍及黏膜脆性增加[4，5]。

1.3 小腸

淀粉樣變性以小腸沉積最常見，尸檢發現約有31%的患者小腸受累。淀粉樣物質可以沉積于小腸內膜或外膜的血管壁上，黏膜下血管受累最為常見。受累血管壁增厚、管腔狹窄、直至閉塞，引起相應區域的缺血或梗死。當淀粉樣物質沉積于肌纖維間隙，鄰近肌纖維受壓后萎縮，嚴重時肌層完全被淀粉樣物質取代。除非淀粉樣物質大量沉積，黏膜層大多能保持完整[6]。

小腸淀粉樣物質受累后臨床上主要表現為腹瀉、脂肪瀉、蛋白丟失、出血、梗阻、梗死、腸系膜缺血、穿孔、腸套疊以及便秘等；2.3%～8.5%的患者可以出現吸收不良。經腸道丟失蛋白可通過測量糞便α1抗胰蛋白酶清除率或核素放射標記白蛋白的方法證實。吸收不良、營養不良以及蛋白丟失可以引起低白蛋白血癥。由于侵襲血管，影響小腸血供，可表現為缺血、潰瘍、梗死和穿孔。出血作為首發癥狀可見于約25%～45%的患者，其可能的原因為小腸黏膜缺血、梗死或潰瘍；也可能為彌散的滲血所致。內鏡下表現為彌漫的粘膜受累，孤立的病變比較少見[7]。

腹瀉形成的機制有幾種可能：（1）小腸絨毛受累影響吸收；（2）腸壁神經叢和神經節受累引起自主神經功能不良，腸傳輸加快，可以加重腹瀉；（3）細菌增生過度或腸傳輸過快都可引起膽汁酸吸收不良，進而導致脂肪瀉；（4）當供應胰腺的血管受累時，胰腺外分泌功能障礙也是引起腹瀉的一個可能原因[8]。一旦腹瀉發生后，常規的治療腹瀉的措施往往很難奏效。一組病例研究發現，使用生長抑素類似物或小腸造瘺有一定效果[9]。一項非對照研究發現，類風濕患者出現嚴重腹瀉時，全胃腸外營養配合類固醇，臨床癥狀、實驗室指標及影像學表現均有改善。對于少數病例，腹瀉是導致死亡的重要原因[10]。

腸道自主神經受累、腸壁肌肉侵犯、胰腺外分泌功能不足、細菌過度增生或腸道缺血等可能是吸收不良的主要原因。患者表現為腹瀉、厭食和體重減輕。體征可有水腫、淋巴腺體增生、肝臟腫大。由于維生素K吸收不良，約有24%的患者的凝血酶原時間可以明顯延長；95%的患者有蛋白尿；58%有不同程度的肌酐升高[11]。

1.4 結腸

結腸淀粉樣變性的表現與炎性腸病、惡性病變、缺血性腸病或膠原性腸病相似，可表現為息肉樣病變、潰瘍、結節樣隆起或彌散的粘膜淤血樣表現。并發癥包括結腸擴張、假性腸梗阻、狹窄形成、直腸出血、粘膜下出血、腸扭轉、梗死和穿孔[12]。

小腸、結腸或者二者同時受累時可以出現假性腸梗阻。癥狀表現為頑固性機械性梗阻，而腹平片常顯示為麻痹性梗阻[13]。Tada等發現，當腸道平滑肌受累，AL型患者一旦出現慢性的反復發作的梗阻癥狀，無一例存活；AA型患者，腸道神經叢受累后出現急性梗阻癥狀，積極治療后大部分有效。此類患者，促動力藥對緩解癥狀常常無效，采用全胃腸外營養會有一定幫助，手術不但無效而且會有很高的風險。淀粉樣物質可以沉著于腸系膜和腹膜上，引起相應部位增厚、鈣化，甚至在腹膜后形成腫塊。腹部CT可以幫助診斷。這類病人往往會有體重減輕和明顯腹痛[14]。

1.5 肝臟

尸檢結果顯示，約有56%～95%淀粉樣變性患者肝臟受累。這些患者中有半數曾出現肝臟受累表現，但作為首發癥狀的罕見。盡管肝臟受累很常見，臨床表現大多較輕。肝臟腫大和ALP水平升高是最常見的表現，肝臟腫大見于約57%～83%的患者。肝酶異常與肝臟受侵程度、肝臟實質還是血管受累等無明確相關性。腹水往往由于心力衰竭和低白蛋白血癥引起，而非肝臟病變所致。慢性肝病和門靜脈高壓很少見。約有5%的患者出現高膽紅素血癥，這些患者預后不良。15%～31%的患者在肝臟腫大的同時伴有脾大[15，16]。

淀粉樣物質在肝內的沉積始于門脈周圍的竇周隙，繼而肝細胞出現壓迫性萎縮。當肝竇嚴重受阻時，門靜脈高壓隨后出現。門脈系統的血管壁有時也會受到侵犯。嚴重情況下，淀粉樣物質取代肝實質，受壓的肝細胞形成條索狀島，干擾膽汁的正常排泄吸收，引起小膽管增生、膽汁淤積及膽栓形成。約35%的85歲以上的高齡患者肝臟受累。肝活檢容易引起出血的問題有爭議，一些學者認為出血的風險很高，而另一些則認為很安全。出血的傾向可能由于因子X的缺乏造成；凝血障礙可能由于吸收不良及合成不足等造成維生素K依賴的凝血因子缺乏所致。當血管壁受到侵犯時，活檢穿刺一旦傷及，血管收縮不良，加之凝血障礙，定會增加出血風險[17～20]。

2 淀粉樣變性的診斷

AL通過免疫電泳檢查，約有89%的患者的血清和尿液中可檢測到單克隆輕鏈。骨骼攝片及骨髓穿刺可以幫助排除骨髓瘤。貧血并不是最突出的癥狀，一旦出血，最可能的原因為骨髓瘤、腎功能不全和胃腸道出血。約半數患者被確診時已出現腎功能不全，其中73%～86%的患者出現蛋白尿；34%的患者AST水平異常，26%～50%的ALP水平升高。由于漿細胞異常克隆的生成，腎病綜合征引起尿免疫球蛋白的丟失，1/5～1/3的AL型患者可以出現血免疫球蛋白降低。與之相反，由于炎癥反應，白介素-6水平升高，AA患者則出現高丙種球蛋白血癥[21]。

光鏡下的淀粉樣物質均勻無形。HE染色為粉紅色。剛果紅染色可觀察到其最特異的表現：即正常光下為紅色而雙折光下為蘋果綠。電鏡下淀粉樣物質為不分枝的纖維絲樣物質。常規的區分淀粉樣物質類型的方法可用免疫熒光或免疫組化檢查（用抗AA和抗輕鏈蛋白抗體），另外二者對高錳酸鉀氧化抵抗性不同 （AL蛋白經氧化后剛果紅染色呈陽性，AA蛋白陰性）。AA型容易明確診斷，但AL型有一部分不能染色。因此，從某種意義上講，AL是一個排除性診斷[22]。

血清淀粉樣P成分（SAP）的唯一合成部位是肝臟，它可以與淀粉纖維結合在一起。通過將核素標記的SAP注入體內，來判斷受累的部位及評價治療效果。診斷AA型的敏感性高達90%。由于花費高，目前這項檢查未普及。目前公認的診斷性穿刺的部位為腹壁皮下脂肪和直腸[21]。

3 AL的治療

AL的前體蛋白是單克隆免疫球蛋白輕鏈，由異常的漿細胞生成。骨髓瘤者約10%并發AL淀粉樣變性，AL約20%的基礎病是骨髓瘤和淋巴增生性疾病，因此采取與骨髓瘤等血液病相似的治療方案。

馬法蘭和潑尼松等（MP方案）藥物可控制克隆性漿細胞惡性增生，抑制淀粉樣物質的排出。但個體差異大，反應所需時間長，尚無確切證據表明這些治療能夠有效地延長患者的生存期。一項近期研究顯示，使用地塞米松聯合馬法蘭效果優于潑尼松。沙度利胺以及一些新藥如Lenalidomide，Pomalidomide，Bortezomib 與地塞米松聯合治療淀粉樣變性的研究正在臨床觀察中，部分患者有一定的效果[23]。

目前認為自體干細胞移植是最有效的方法，即大劑量藥物化療后行自體外周血干細胞移植，可清除克隆性增生的漿細胞，改善受累器宮的功能。研究表明，移植后60%以上的患者受累器官可獲得癥狀緩解，超過30%的患者可獲得血液學完全緩解。該療法最重要的問題是，已被淀粉樣變性損害的器官再次受到大劑量藥物治療的刺激，可能加重其損害。支持療法對于終末期腎功能衰竭、心功能衰竭，可行腎臟、心臟移植，有助于延長患者生存期[24]。

4 AL的預后

局限性淀粉樣變如皮膚、肺等局部淀粉樣變經手術局部切除后常可得到長期緩解，而系統性淀粉樣變性則預后不良。AL是預后最差的淀粉樣變性，患者平均存活12～15個月，心臟受累者平均生存期不足5個月，主要死因為猝死、心力衰竭等。未累及腎臟、心臟2個臟器者，其生存期相對較長，主要死因為吸收障礙及蛋白丟失過多而造成的營養不良[23]。

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R57

A

1001-0025（2011）06-0362-03

10.3969/j.issn.1001-0025.2011.06.013

* 本文通訊作者。

劉繼喜（1968-），男，副主任醫師，醫學碩士。

2011-10-12

2011-11-01