MAPK信號轉導在血管重塑中的作用

史濰華

（山東省濰坊市市直機關醫院內科，山東 濰坊 261061）

所有的真核生物細胞都有多個MAPK信號轉導通路來調節廣泛的細胞活性，從基因表達、有絲分裂和代謝到能動性、存活、凋亡和分化。至今哺乳動物中已發現5種不同的MAPK：細胞外信號調節激酶（ERK）1和2；JNK1、2和3；p38 α、β、γ和δ；ERK3和4；ERK5。其中研究最深入的是ERK1/2，JNK和p38[1]。

血管重塑是細胞增殖、死亡、遷移以及細胞外基質合成和降解所致的血管壁結構動態變化過程，而該過程與生長因子、血管活性物質和血流動力學刺激等因素有關[2]。血管重塑的特征是內皮細胞功能紊亂、血管平滑肌細胞的增殖和遷移以及細胞外基質的沉積[3]。血管重塑是動脈粥樣硬化和血管再狹窄等疾病共同的病理基礎，是血管病變的一個重要的決定因素[4]。

細胞內MAPK信號轉導級聯在心血管疾病的發病中起了重要作用，大量的基礎研究已經明確了MAPK信號途徑組成和活化的許多細節，但是單個信號蛋白在許多心血管疾病中的作用仍不清楚。本文就ERK，p38和JNK在動脈粥樣硬化和血管再狹窄中的作用作一綜述。

1 MAPK在動脈粥樣硬化中的作用

動脈粥樣硬化是一個復雜的炎癥疾病，其特征是動脈內層的脂質沉積[5,6]。動脈粥樣硬化病變處有許多種細胞，包括平滑肌細胞、內皮細胞、T淋巴細胞和泡沫細胞。人類動脈粥樣硬化的發生發展受許多危險因素的影響，如高膽固醇血癥、高血壓、糖尿病、吸煙和早期動脈粥樣硬化家族史。

動脈粥樣硬化的研究過去主要專注于膽固醇和脂質代謝，最近科學家開始關注動脈粥樣硬化的細胞生物學，包括決定泡沫細胞形成的分子因素。單核細胞一旦進入動脈內膜，它們分化成巨噬細胞，并開始攝取脂質，尤其是修飾過的LDL，來形成泡沫細胞。泡沫細胞的形成似乎依賴于JNK2的活化，p38α MAPK可能也起作用。用oxLDL處理培養的巨噬細胞可使JNK，p38α MAPK和ERK迅速活化，但用ERK抑制劑處理巨噬細胞并不能阻斷巨噬細胞的形成。用Src、JNK或p38 MAPK抑制劑處理巨噬細胞不能阻斷oxLDL誘導的泡沫細胞形成。但現在并不清楚oxLDL介導的JNK2或p38α MAPK是否通過其他過程直接調節oxLDL的內吞作用。盡管如此，JNK2和p38α MAPK仍是降低動脈粥樣硬化病變形成的有用的藥物治療靶點。

2 MAPK在血管再狹窄中的作用

血管的動脈粥樣硬化疾病經常采用經皮冠狀動脈腔內成形術（percutaneous transluminal coronary angioplasty，PTCA）或動脈支架治療。但很多患者在球囊動脈成形或置入支架后幾個月即出現動脈再狹窄。新生內膜形成主要是平滑肌細胞（smooth muscle cell，SMC）的功能紊亂，主要特征是SMC的增殖遷移和細胞外基質的沉積[5]。盡管隨著藥物洗脫支架的應用，再狹窄率明顯地降低，但由于缺乏內膜覆蓋所致的支架內血栓的形成提示：需要全面詳盡地了解新生內膜的生物特性來指導臨床實踐。

新生內膜形成可能是動脈血管成形或支架置入后引起局部釋放生長因子、細胞因子和配體所激發的。血管介入部位血管活性因子的釋放通常認為是內皮細胞損傷和剝脫、血管牽張損傷和局部纖維素、血小板沉積的結果[7]。血管損傷使局部釋放的生長因子、細胞因子和配體與SMCs表面的受體結合，促使細胞內信號轉導級聯活化，使細胞遷移和增殖。球囊損傷大鼠頸動脈后可使ERK1/2、p38α/β MAPK和JNK1/2迅速活化。

為了研究MAPK級聯在新生內膜形成中的作用，Grb2單倍體不足的小鼠通過帶珠探針拉傷頸動脈。3周后檢測頸動脈新生內膜形成情況和信號通路活化情況。Grb2+/-小鼠對新生內膜形成有很強的抵抗性，其內膜SMCs明顯減少。此外，Grb2單倍體不足的小鼠頸動脈損傷后ERK、JNK和p38 MAPK活化程度降低。

為了更詳細地研究Ras激活在新生內膜形成中的作用，科研人員研究了SMCs特異的Nf1基因打靶的小鼠。Nf1基因編碼神經纖維瘤蛋白，后者是一種GTP酶，可以使Ras失活。通過結扎線損傷Nf1smKO小鼠（SMC特異性Nf1敲除小鼠）的頸動脈。4周后，檢測其頸動脈發現新生內膜形成明顯，內膜中膜比例明顯增加。和對照相比，Nf1smKO小鼠新生內膜細胞增殖明顯、ERK1/2激活明顯。

在一個在體研究中，研究者運用脂質體法將攜帶DN-ERK1和DN-JNK1的日本血凝病毒（haemagglutinating virus of Japan，HVJ）導入大鼠動脈中。二者都有效的抑制了頸總動脈球囊拉傷后新生內膜的形成。DN-ERK1和DN-JNK1都在頸動脈中高度表達，和對照組相比，損傷后第14和第28天內膜中膜比值都顯著降低。此外，脂質體介導的導入野生型的ERK1和JNK1顯著增加了球囊損傷后新生內膜的形成。

還有些動物實驗用MAPK藥物抑制劑研究新生內膜形成。有一個實驗應用MKK1抑制劑PD98059抑制了頸動脈球囊拉傷后中層SMCs的增殖，但并未抑制新生內膜的形成。但在此實驗中ERK1/2的活化并未完全阻斷。在另一項研究中，口服MKK1抑制劑PD0185625抑制了頸動脈球囊損傷后第14天和第28天新生內膜的形成。PD0185625完全抑制了ERK1/2的活化，也抑制了BrdU摻入血管平滑肌細胞[7]。口服p38α/β MAPK抑制劑FR167653顯著地抑制了頸動脈球囊拉傷后第14天新生內膜的形成。

這些動物實驗的結果表明，ERK1/2、JNK1/2和p38α MAPK都促進了血管損傷后新生內膜的形成和SMC增殖。p38α MAPK可以促進SMC增殖，也可以抑制成年心肌細胞的分裂。這表明MAPK在不同的細胞和不同的生理環境下發揮不同的作用。

[1]Roux PP,Blenis J.ERK and p38 MAPK-activated protein kinases:a family of protein kinases with diverse biological functions[J].Microbiol Mol Biol Rev,2004,68(2):320-344.

[2]Gibbons GH,Dzau VJ.The emerging concept of vascular remodeling[J].Mecdis,1994,330(20):1431-1438.

[3]Kim S,Iwao H.Vasoactive substance and vascular remodeling[J].Nippon Rinsho,1999,57(7):1508-1513.

[4]Heeneman S,Sluimer JC,Daemen MJ.Angiotensin-converting enzyme and vascular remodeling[J].Circ Res,2007,101(5):441-454.

[5]Glass CK,Witztum JL.Atherosclerosis: the road ahead[J].Cell,2001,104(4):503-516.

[6]Rahaman SO,Lennon DJ,Febbraio M,et al.A CD36-dependent signaling cascade is necessary for macrophage foam cell formation[J].Cell Metab,2006,4(3):211-221.

[7]Yu PJ,Ferrari G,Pirelli L,et al.Vascular injury and modulation of MAPKs: a targeted approach to therapy of restenosis[J].Cell Signaling,2007,19(7):1359-1371.