西妥昔單抗聯合化療治療EGFR陽性表達中晚期食管癌患者的療效分析

陸超敬

(上海長海醫院胸外科，上海 200433)

食管癌的發病率占全世界惡性腫瘤的發病率的第九位，而我國食管癌居惡性腫瘤發病率和病死率的第二位，僅次于胃癌[1]。這主要是食管癌在確診時80%病例的病變已廣泛擴散，雖然手術和放療是目前食管癌的常用手段，但是對于術后病理分期較晚的患者，術后化療療效欠理想。隨著生物學技術在醫學領域的快速發展和細胞分子水平對腫瘤發病機制認識的不斷深入，21世紀腫瘤的治療已經進入了靶向治療的時代，其中西妥昔單抗便是代表藥物之一，是目前唯一一個獲批準上市的特異性針對EGFR的IgG1單克隆抗體，現FDA已批準用于結直腸癌和頭頸部腫瘤的治療[1]。現西妥昔單抗用于食管癌的治療報道較少，筆者2年來以西妥昔單抗（商品名：愛必妥，默克雪蘭諾有限公司）聯合TP方案對食管癌術后腫瘤組織EGFR陽性表達且病理分期為晚期的患者進行聯合治療，共治療23例患者，評價了西妥昔單抗的近期療效并總結常見的不良反應。

1 資料與方法

1.1 病例資料

2009年1月至2011年1月上海長海醫院食管癌術后患者，腫瘤標本采用免疫組化S-P法檢測EGFR的表達，EGFR陽性且為中晚期食管癌患者共23例入選為研究對象，其中男性15例，女性8例；年齡38～76歲，中位年齡53歲。均經病理組織學確診為食管癌鱗癌，其中低分化鱗癌14例，中分化鱗癌9例，TNM分期Ⅱb4例，Ⅲ期16例，Ⅳa3例，食管上胸段2例，中胸段17例，下胸段4例。經攝X線片、腦磁共振成像（MRI）、骨ECT、腹部B超檢查明確分期，KPS評分≥60分，預計生存期≥3個月，治療前血常規、心電圖大致正常，肝腎功能正常化療時每周復查血常規，既往均未接受抗腫瘤治療，可隨訪，每個化療周期復查肝腎功能、血常規、心電圖等。

1.2 治療方法

西妥昔單抗首劑負荷量400mg/m2（靜脈滴注120min），其后每周給藥250mg/m2（靜脈滴注60min），最大滴注滴速不超過5mL/min，每次給藥前半小時常規給予西咪替丁0.4g靜脈滴注或非那根25mg肌內注射、地塞米松5mg靜脈滴注以預防過敏反應，C225先于化療藥物使用，第2天應用化療藥物，采用TP化療方案：紫杉醇135～175mg/m2，d1天靜脈滴注；順鉑25～30mg/m2，d1～d3天靜脈滴注，21d為1個周期，連續2周期后評價療效，并進行隨訪。接受治療的患者療效評價穩定或有效繼續使用原方案，直至疾病進展或出現不能耐受不良反應或患者拒絕繼續使用。

1.3 療效評價

疾病進展時間（TTP）為由治療開始到證實腫瘤進展的時間；生存質量變化。

1.4 不良反應評價

按照WHO抗腫瘤藥物近期不良反應標準評價，分為Ⅰ～Ⅳ級。

2 結 果

2.1 臨床療效

C225用藥時間6～20周，中位用藥11周；TTP為4～24月，中位TTP為9個月，其中3例死亡，其余病例仍在隨訪中。生存質量變化，10例患者生存質量改善，癥狀明顯好轉，例如胸骨后疼痛、乏力、吐涎沫、異物感，患者生存質量穩定7例，4例下降。

2.2 不良反應

主要是皮疹、消化道反應、神經毒性、血液學毒性。所有患者皮疹考慮與西妥昔單抗相關，消化道反應與C225、化療均有關，神經毒性、血液學毒性主要考慮與化療相關。所有患者中5例（21.4%）出現Ⅲ度惡心嘔吐，13例（56.1%）出現Ⅲ度以上中性粒細胞下降；Ⅰ度神經毒性10例（43.4%），Ⅱ度神經毒性3（13.4%）；20例（87.7%）出現痤瘡樣皮疹，其中5例Ⅰ度（20%），12例Ⅱ度（60%），2例Ⅲ度（10%）；在出現痤瘡樣皮疹的20例患者中，12例至今無疾病進展，疾病進展時間≥1年者15例，≤1年者5例。而在另外3例無皮疹的患者中TTP均＜1年。

3 討 論

表皮生長因子受體（EGFR）是一種6kDa的多肽，其為原癌基因C-erbB-1的主要表達產物之一，屬Ⅰ型跨膜酪氨酸激酶生長因子受體，由1186個氨基酸組成的單體蛋白，在血液和組織內廣泛分布，細主要參與細胞的增殖、生長、遷移、浸潤與存活等[2]。西妥昔單抗西妥昔單抗（C225）[1]是一個重組的人鼠嵌合單克隆抗體，可以阻斷TGFα（腫瘤壞死因子α）和EGF（表皮生長因子）與EGFR的結合，當與人的正常細胞及腫瘤細胞的EGFR的胞外激酶特異性結合，競爭性抑制EGFR和其他配體結合，從而阻斷受體相關激酶的磷酸化作用，抑制細胞生長，誘導凋亡，減少金屬蛋白激酶和血管內皮生長因子的產生。C225與EGFR的親和力是內源性配體的5～10倍；還可引起EGFR內吞，導致細胞表面受體數量下調；同時其通過經過修飾的Fc（crystallizable fragment）段可啟動抗體依賴性免疫介導的細胞毒性作用，調動機體免疫系統的抗腫瘤作用。

我國是全世界食管癌發病率和病死率最高的國家，多數患者就診時已經屬于中晚期。近年來食管癌的綜合治已成為首選的治療方法，在此基礎上術后五年生存率在25%～30%，較以前有很大提高。EGFR與許多腫瘤的發生、發展密切相關，目前國內外研究[3-6]發現EGFR在食管鱗癌中高表達，且其陽性表達與血管侵犯、淋巴結轉移、高復發率及生存期短相關。因此針對EGFR陽性表達的食管癌患者應用C225聯合化療的綜合治療，應顯著調高臨床療效。本研究發現西妥昔單抗具有良好的臨床耐受性，本組病例經西妥昔單抗聯合化療并不增加化療神經系統毒性、血液學毒性等，最常見的不良反應為痤瘡樣皮疹，本研究病例絕大多數出現皮疹，Ⅱ、Ⅲ級皮膚反應者的療效較Ⅰ級皮膚反應者的療效好，可進一步隨訪觀察，且TTP時間在Ⅱ、Ⅲ級皮膚反應者（中位TTP 13個月）亦明顯長于Ⅰ級皮膚反應者（中位TTP 6個月）。故西妥昔單抗聯合化療治療EGFR陽性表達中晚期食管癌患者臨床療效較好，有皮疹的療效較無皮疹的療效好，Ⅱ、Ⅲ級較Ⅰ級皮膚反應者的療效好，不良反應不大。本研究一是應繼續隨訪，二是應進行單純化療組與聯合組臨床療效及不良反應的對比，進一步觀察C225在EGFR陽性表達的食管癌患者療效。

[1]孫燕,石遠凱.臨床腫瘤內科手冊[M].5版.北京:人民衛生出版社,2008:466-909.

[2]唐炳華,王繼峰.醫學分子生物學[M].北京:中國中醫藥出版社,2007:146-147.

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[6]陳建華,劉宏斌.表皮生長因子受體在食管癌中表達與淋巴結轉移相關性[J].交通醫學,2010,24(5):486-487.