口服緩控釋制劑的研究近況

何麗華

口服緩釋劑系指口服藥物在規定溶劑中，按要求緩慢釋放，且每日用藥次數與相應普通制劑比較，至少減少一次或用藥時間有所延長的制劑。口服控釋劑系指口服在規定的溶劑中，按要求緩慢地恒速或接近恒速釋放且每日用藥次數與相應普通制劑比較至少減少一次或用藥間隔時間有所延長的制劑。其釋藥動力學過程主要有零級動力學過程和一級動力學過程。控釋制劑釋藥速度符合零級過程，緩釋制劑釋藥速度符合一級動力學過程。緩控釋制劑有其重要的特點，首先它減少了給藥次數，尤其是對半衰期短或需要頻繁給藥的藥物;其次避免了峰谷現象，保持血藥濃度平穩，降低藥物的毒副作用;它還能延長藥物的作用時間，特別是對于治療指數窄的藥物.本文在討論中將涉及緩控釋制劑十余種，如控釋小丸、緩釋膠囊、骨架片、包衣緩控釋制劑等劑型，對設計新緩控釋制劑有參考價值[1]。

1 處方設計

口服緩、控釋制劑一般通過對藥物的溶出、擴散、滲透、及離子交換等特點加以控制。通常情況下，主要根據藥物的性質，通過選擇適宜的輔料，采用制劑枝術來達到延緩、控釋釋藥的目的。

設計緩釋、控釋制劑應首先考慮藥物本身理化性質的藥代動力學的影響，如結晶的類型，藥物的光學純度，溶解度，分配系數，藥物在消化液中的穩定性及體內半衰期，體內的吸收與血漿蛋白的結合率，藥物的pKA與生物膜通透性間的關系等。同時，也應考慮到生理因素對緩釋、控釋制劑的影響:藥物的吸收、分布、代謝，藥物作用持續時間，治療指數及疾病的狀況等。加強對胃排空、解剖學的腸滯留長度、藥物的“吸收窗”和藥物制劑在胃腸道內通過時間等方面的研究，以使機體合理轉運藥物[2，3]。

1.1 藥物的劑量:口服劑量＞0.5 g的藥物不宜制成控釋制劑。因為考慮到工藝的原因，制劑劑量越大，所做的劑型相應增大，使用不方便。

1.2 水溶性 適于制成緩釋、控釋系統的藥物大多為固體藥物。一般而言，水溶性較大的藥物比較適合，溶解度＜0.01 mg/ml的藥物在制成緩釋、控釋系統時，常需要同時考慮增加溶出度或生物利用度的問題。另外也應考慮藥物的晶型、粒度、溶解速率對釋藥特性的影響。

1.3 分配系數:藥物口服進入胃腸道后，必須穿過各種生物膜才能在機體的其他部位產生治療作用。由于這些膜為脂質膜，藥物的分配系數對能否有效地透過膜起決定的作用。分配系數過高或過低會造成吸收進入機體過快或過慢，以致給劑型設計增加困難。

1.4 分子量 藥物分子量過大，則其擴散速率勢必較小，對緩控釋制劑的設計不利，分子量在500～700范圍內較佳。

1.5 藥物穩定性 緩釋、控釋制劑藥物口服后，在胃腸道的存留時間較長，且要經受酸堿的水解和酶的降解作用，如果釋放出的藥物在胃腸液中不穩定，則不宜制成緩控釋制劑。

1.6 半衰期 t1/2/2～8 h的藥物制成緩控釋制劑較為理想。半衰期很短(t1/2＜1 h)的藥物制成緩控釋系統比較困;半衰期長的藥物(t1/2＞12 h)一般不采用控釋制劑，因為其本身已有藥效持久的作用，制成緩控釋制劑會增加在體內積蓄的可能性。

1.7 吸收 一般認為大多數藥物和制劑在胃腸道吸收部位運行的時間為8～12 h，因此吸收的最大半衰期約3～4 h，否則藥物還沒有釋放完，制劑已離開吸部位。而相應的最小表觀吸收系數為0.17～0.23 h，即吸收達80% ～95%。對于吸收差的藥物，可考慮制成胃漂浮制劑，延長在胃內的滯留時間，或者使用吸收促進劑。

1.8 代謝 在胃腸道或者其他部位代謝速度不大的藥物，制成緩、控釋制劑時可延緩藥物的代謝。

1.9 治療指數 治療指數過窄，要求嚴格控制血藥濃度的藥物，應考慮制成緩、控制劑。緩釋、控釋制劑的周密設計研究將有助于:探明藥物在胃腸道內輸送、吸收等諸問題，以獲得藥代動力學的關健參數:擬定口服藥物處方的最佳劑量和輔料的最佳用量;在給藥系統中提出策略和提供選擇的方法。此外，在設計緩釋、控釋制劑時，還要注意到其他不利的一面，如緩釋、控釋制劑制備工藝較復雜，國內可供選擇的輔料少，因穩定性問題可造成藥物釋放速度改變，價格較貴，血藥濃度持續穩定有可能會更快形成耐藥性等[4，5]。

2 制備工藝

2.1 水凝膠骨架控釋片 對水溶性藥物，將藥物與親水性高分子輔料混勻，加濕潤劑或黏合劑制粒，壓片。該片劑服用后，表面的藥物很快溶解，然后片劑與消化液交界處的膠體由于水合作用而呈凝膠狀，片劑表面形成一層稠厚的凝膠屏障，阻滯藥物的釋放。常用的親水性物質有海藻酸鈉、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、甲基纖維素、羧甲基纖維素(CMCNA)、Carbopol1934等。

2.2 水凝膠溶釋性骨架型控釋片 對水溶性藥物，將藥物與親水性高分子輔料(必要時可加適量表面活性劑)混勻，制軟材，濕粒干燥，壓片。片劑表面水溶性高分子材料遇體液后膨脹形成凝膠層，在片劑緩慢溶釋中凝膠層不斷脫落，同時釋放藥物以延長作用時間。

2.3 水不溶性骨架型緩釋片 將藥物與疏水性高分子輔料，如高級脂肪醇單(或雙)硬脂酸甘油酯、硬脂酸或其鎂鹽混勻，以有機溶劑(如乙醇)作潤濕劑或用低濃度的乙基纖維素、乙醇液作黏合劑，制軟材，濕粒干燥，壓片。疏水性高分子藥用輔料作為阻滯劑，可以延緩藥物的溶出。

2.4 胃內滯留漂浮型控釋片 將藥物與親水性或疏水性高分子輔料共同混勻，用適宜濃度的乙醇作潤濕劑，或用低濃度的丙烯酸Ⅱ號樹脂，HPMC、乙基纖維素等輔料作黏合劑，制軟材、濕粒干燥、壓片。疏水性輔料常用的有十八醇、十六醇、硬脂酸鎂、乙基纖維素等。根據用量可將片劑相對密度調節到小于1(比胃液相對密度小)以使片劑滯留在胃內時間較長，使藥物在胃內釋放完全。另一種為溶蝕型漂浮片，這主要取決于親水性和疏水性輔料的用量。如親水性輔用量少，則片劑在人體胃液中一層一層脫落，同時釋放藥物。

2.5 制成緩釋膜制劑 將藥物與高分子化合物、多聚物和共聚物如醋酸纖維素、聚乳酸、聚維酮、聚乙烯醇(PVA)、乙烯-醋酸乙烯共聚物等作為成膜材料，通過特殊工藝過程制成。藥膜劑中可加入增塑劑來調節藥物的釋放速度，聚乙二醇4000可增加咖啡因在乙基纖維素膜中的滲透性等。

2.6 包衣緩釋制劑 以藥物顆粒或片子的外面用含有阻滯劑的有機溶劑包上不同厚度的衣膜而制成.如以顆粒包衣，則包衣顆粒劑一般由普通速釋顆粒和緩釋顆粒(不同厚度的衣)組成，這兩種顆粒可按一定比例裝入膠囊內服用，包衣緩釋劑僅適用于水溶性藥物。包衣材料常用乙基纖維素、丙烯酸樹脂、苯二甲酸醋酸纖維素、單醋酸纖維素、蜂蠟等。

2.7 制成緩釋微囊 利用微囊枝術使藥物緩釋是根據藥物釋放的擴散原理進行設計的。通過增加擴散膜的厚度來降低藥物向體液擴散的速度，從而達到緩釋延效的目的。常用的包囊材料有明膠、阿拉伯膠、聚乙二醇(PEG)、乙基纖維素(EC)、聚乳酸等。

2.8 制成包上微孔膜的片劑 先將水溶性的藥物部分與適當的藥物輔料混勻壓成片心，然后用一層胃腸液不溶的聚合物(如聚氯乙烯、醋酸乙烯酯)包衣，在這種包衣的聚合物中加入少量的水溶性致孔性無機性或有機物(如月桂酸硫酸鎂)，當片劑與胃腸液接觸時可以產生多孔性結構部分，改變聚合包衣膜的結構，進而調節恒定速度下藥物釋放快慢。

2.9 制成控釋膜溶解性的片劑 先將水溶性的藥物部分與適當的輔料混合均勻壓成片劑，然后包上一層熱塑性多聚物(如聚氯乙烯)，這層聚合包衣物至少含有80%增塑劑(如二辛基鄰苯二酸鹽)，以便在胃腸道中可部分溶解而產生多孔性膜。該藥物的釋放速率可被控制，并通過測定聚合物中增塑劑的濃度可以預測釋放速度。

2.10 片劑通過包上一層不溶于腸液的聚合物(如羥甲基纖維素肽酸酯)而制成緩釋片，在腸道中，羥甲基纖維素肽酸酯成分被腸液溶出，而留下乙基纖維素微孔膜，使藥物在胃腸道中受到控制釋放[6]。

[1]梁秉文，黃勝炎，葉祖光.新型藥物制劑處方與工藝.化學工業出版社，2008:3-7.

[2]袁繼民，于連生等.現代藥物制劑技術.濟南:濟南出版社，1992:1-63.

[3]陸彬.藥物新型與新技術.北京:人民衛生出版社，1998:253-303.

[4]王睿，柴棟.臨床藥理學新編.北京:人民衛生出版社，2007:241-260.

[5]馮學梅，任麒，沈慧鳳.延遲起效型型口服給藥系統的研究進展.中國醫藥工業雜，2003，34(8):416.

[6]陳盛君，朱家壁.緩控釋微丸制劑的研究進展.國外醫學·藥學分冊，2004，31(3):177.