自微乳化釋藥系統的研究進展

姜 萍，曲志娜，張鑫鑫，高存帥，劉煥奇

（1.青島農業大學動物科技學院，山東青島 266109；2.中國動物衛生與流行病學中心，山東青島 266032）

目前藥物研發中的新結構化合物約有40%以上的品種是難溶性化合物，將這些難溶性藥物制成高效制劑具有重要意義。自微乳因其特有的優點倍受關注。自微乳化釋藥系統（Self-microemulsifying drug delivery system，SMEDDS）是由藥物、油相、乳化劑、助乳化劑形成的固體或液體釋藥體系。口服后在胃腸道的體液中借助胃腸道的蠕動而自發形成透明且各向同性的微乳（粒徑≤100 nm）。SMEDDS的特點是藥物存在于細小的油滴中，能快速分布于整個胃腸道，減少了由于藥物與胃腸壁直接接觸而引起的刺激；藥物在油/水兩相之間分配，依靠細小油滴的巨大表面積提高了水難溶性藥物的溶出，提高了藥物的生物利用度，同時可以避免水不穩定藥物的水解。

1 SMEDDS促進藥物吸收的機理

SMEDDS能提高難溶性藥物的口服生物利用度，其促吸收機理主要有以下幾個方面:（l）提高藥物的溶解度并改善藥物的溶出，SMEDDS在胃腸液稀釋下分散形成微乳具有較大界面積，使藥物與胃腸道之間的接觸面積相應增加，從而降低表面張力，使藥物易通過胃腸壁的水化層；（2）在胃腸道的輕微蠕動下，自發形成細小乳滴，具有很大的表面積，增強了胃腸道上皮細胞的滲透性；（3）微乳中大量的表面活性劑能夠抑制藥物的外排作用，增加藥物的吸收；（4）微乳中的脂質在胰酶和膽汁的作用下發生水解，形成粒徑更小的微乳乳滴和膽鹽膠束，可以促進藥物的跨膜吸收轉運，進一步增加藥物的溶解度；（5）SMEDDS處方中的油相、表面活性劑可促進淋巴轉運通道對藥物的吸收，因此微乳乳滴可以經腸道淋巴管吸收，克服藥物的首過效應。

2 SMEDDS的處方組成

SMEDDS的處方組成包括藥物、油相、乳化劑和助乳化劑四部分。處方設計的基本原則是：選用低毒或無毒的輔料，并將輔料種類降到最少，保持SMEDDS對藥物的溶解能力。

2.1 藥物

SMEDDS所包載的藥物多為脂溶性或水難溶性且在油溶液或油/表面活性劑復合系統中性質穩定的藥物，例如近年來報道的葛根素、川穹油、酮洛芬、黃芩素、姜黃素等。綜合文獻結果發現，不同藥物對SMEDDS的影響不同，這取決于藥物/SMEDDS的物理化學相容性，可通過改變各輔料的比例進行優化。如果藥物能和水分子競爭表面活性劑的氫鍵結合作用，這種藥物包合在SMEDDS中就會影響其質量；如果藥物疏水性很強，不太可能和表面活性劑發生作用，則即使濃度較高對SMEDDS影響也很小或幾乎沒有[1]。

2.2 油相

作為SMEDDS的油相，要求能以較少的量溶解處方量的藥物，并在低溫貯藏條件下也不會有藥物析出。SMEDDS的油相多為脂肪酸酯類或經過結構改造或水解后的植物油類。目前也常采用具有不同飽和度的長鏈或中鏈甘油三酯來設計自乳化劑型，其流動性、溶解性和自乳化能力均較好。Malcolmson和Warisnoicharoen等[2-3]研究表明，藥物在自微乳中的溶解度與其在單純油相中的溶解度并不完全相關，相對分子質量小的油，能和助乳化劑一樣，插入乳化劑的界面單分子層，因此，在一定范圍內，油相分子體積越小，對藥物的溶解力越強。

2.3 乳化劑

SMEDDS中的乳化劑通常為親水親油平衡（HLB）值較高的非離子型表面活性劑，研究表明，乳化劑的HLB值在11~15時，SMEDDS具有最佳溶出。乳化劑濃度適中，形成的乳滴粒徑較小；乳化劑的HLB值或濃度過高，藥物可能被包裹在形成的膠束中，導致在溶出介質中釋放減慢，因此在SMEDDS研制過程中需充分考慮表面活性劑的用量和安全性，選擇合適的比例[4]。

2.4 助乳化劑

在自微乳體系中加入助乳化劑可以減少乳化劑的用量，避免乳化劑用量過高刺激胃腸道，同時，助乳化劑在SMEDDS中可以調節HLB值，降低界面張力及電荷斥力，增加界面柔順性，促進微乳形成并增加其穩定性。但當助乳化劑過量時，過量的助乳化劑分子可進入微乳液滴內與油相混溶，從而使界面膜擴張，液滴粒徑增大，微乳變渾濁[5]。

3 SMEDDS的研究應用

目前國內外關于自微乳制劑的研究報道很多，為藥劑研究和應用提供了理論參考。Kim等[6]用Tween85和油酸乙酯制備水難溶性藥物吲哚美辛SMEDDS，平均粒徑在150 nm以下，大鼠口服12 h后，與吲哚美辛甲基纖維素混懸液相比，藥時曲線下面積增加了57%。Kommuru等[7]采用聚乙二醇甘油酯等乳化劑和油制備輔酶Q10SMEDDS，犬口服后生物利用度比粉劑高2倍。Yang[8]等利用α-生育酚和TPGS作為載體制備的紫杉醇SMEDDS，通過小鼠體內試驗證明紫杉醇的生物利用度明顯提高。

川陳皮素具有抗炎抗腫瘤活性，但其水溶性和油溶性均很差，口服絕對生物利用度低。姚靜等[9]研究制備了川陳皮素SMEDDS，大鼠在體腸吸收實驗結果表明，川陳皮素微乳在空腸的吸收速率顯著高于膠束組（P＜0.05）。莪術油是一種揮發油，有抗腫瘤、抗菌、抗炎等作用，微溶于水且易揮發，生物利用度低。丁沐淦[10]利用偽三元相圖進行處方優化，研制出莪術油SMEDDS，在人工胃液中7 min溶出度已經達到96%，與莪術油油溶液45 min溶出度55%相比溶出速度和溶出率顯著提高。普羅布考具有降低膽固醇和抗動脈硬化的作用，不溶于水，口服生物利用度僅為10%。馬俐麗[11]將其制備成SMEDDS，通過在大鼠試驗表明，在小腸的吸收顯著高于原料藥，生物利用度大大提高。依托泊苷為抗腫瘤藥物，臨床主要用于治療非小細胞肺癌，該藥在水中幾乎不溶，口服生物利用度低。張桂俠[12]利用偽三元相圖將其制成自微乳膠囊，提高了依托泊苷的口服生物利用度。CA是一種真菌代謝產物。適用于防治器官移植后的排斥反應，其臨床療效是環孢素（CsA）的10~100倍。但該藥在水中溶解度僅為2~3μg/mL，周立明等[13]將其研制成SMEDDS并進行了藥動學試驗，家犬單劑量給藥后，CA自微乳軟膠囊在全血中濃度最大值為對照藥CA固體分散體膠囊的3倍以上；體內達峰時間為0.79 h，而對照品為2.92 h，說明 CA 自微乳在家犬體內吸收更迅速，達峰濃度更高。李蓉蓉[14]等研制了坎地沙坦酯自微乳制劑，體內外實驗表明該劑型明顯增加了坎地沙坦酯的溶解度，載藥量顯著提高，乳滴小，能促進其體內吸收，提高其生物利用度。

4 SMEDDS存在的問題

SMEDDS作為一種新型給藥系統，具有極高的研究價值和廣闊的應用前景，但也存在一些尚待解決問題，如微粒結構、微粒表面電荷、體內行為仍然不很清楚，需要進一步的研究。同時，在腸道上皮細胞與腸腔之間存在一層靜態的水層，疏水藥物在靜態水層中的溶解度很低，藥物只有通過這一屏障才能被吸收，膽汁中的某些成分有利于攜帶藥物的脂類物質吸收，但是具體如何利用膽汁的有效成分克服靜態水層的阻礙為科研者提供新思路的同時也提出了新問題[15]。此外，首過效應對生物利用度有不利的影響，很多學者提出利用甘油三酯、維生素D3等能夠激發淋巴循環，間接克服首過效應，但是具體應用以及效果是否理想還有待研究證實。

SMEDDS目前尚無系統的質量評價指標，特別是產業化的統一標準。建立該劑型特定質量控制標準，全面、客觀評價SMEDDS的質量成為該項技術產業化的另一項關鍵技術。

5 前景展望

根據現有的研究成果和理論基礎，今后可設計各種SMEDDS以達到速釋、緩釋或靶向釋藥等不同用藥目的[16]。在處方中加入固體吸收劑或采用噴霧干燥、冷凍干燥等方法除去水分可制得固體自微乳，適于親脂性、溶解度低或需避光、易氧化的藥物[17]。此外，目前關于SMEDDS的報道中，大部分是制備為膠囊或口服液用于口服的，極少見到注射用藥的，主要原因可能是SMEDDS中乳化劑的含量及毒性的限制，很難獲得注射級輔料。一方面盡可能選用一些高效低毒的注射用乳化劑，另一方面也可通過處方優化降低乳化劑和助乳化劑的用量。開發一些新型的注射用乳化劑對于研究注射型SMEDDS非常重要，可以大大提高藥物的利用效率，提高經濟效益和社會效益。

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