慢性血栓栓塞性肺動脈高壓的處理

柳志紅

慢性血栓栓塞性肺動脈高壓(chronic thromboembolic pulmonary hypertension，CTEPH)是由于沒有溶解的血栓栓子堵塞近端肺動脈和末梢血管重塑引起的肺動脈壓力的升高，以及進行性的右心室衰竭，患者表現為呼吸困難、疲勞和活動耐力下降。每年美國有2500例新增病人。一項前瞻性的研究顯示，急性肺栓塞的患者2年內有3.8%的患者發展為栓塞性肺動脈高壓。然而，高達40%～63%的CTEPH患者沒有急性肺栓塞的病史，因此，沒有急性肺栓塞病史并不能排除CTEPH的診斷。

肺栓塞發生后無癥狀的患者不需要進行CTEPH的篩查。對肺動脈高壓的患者，應常規進行CTEPH的評估，首選肺通氣/灌注顯像，結果正常或低可能性可以有效排除CTEPH。對一側肺灌注完全缺損者應高度懷疑腫瘤、縱膈纖維化、先天性肺動脈缺如或血管炎。增強計算機斷層攝影術(CT)肺血管成像可以發現中心肺動脈內的慢性血栓栓子，支氣管動脈側枝循環增多，肺動脈粗細及分布的改變，肺梗死灶以及馬賽克征。而且CT也可以排除明顯的肺間質纖維化或肺氣腫，這些可使肺灌注顯像呈現假陽性。新一代的多排CT掃描有望提供更多的診斷信息，但陰性結果不能排除CTEPH的診斷。目前肺動脈造影仍是評估CTEPH的金標準。對于準備行肺動脈內膜切除術的患者，應進行肺動脈造影檢查，以了解更多有關血栓的解剖學結構及范圍的信息。肺動脈造影在有經驗的中心操作是安全的，即使血流動力學嚴重受損的患者也不是肺動脈造影的禁忌證。經過右心導管測定右房壓、心輸出量、混合靜脈血氧飽和度可以了解右心衰竭的程度，對評估CTEPH的嚴重程度，外科手術的風險具有非常重要的意義。本期刊登的朱鋒等“間歇熱稀釋法與間接Fick法測定肺動脈高壓患者心排出量的比較”一文探討了目前臨床上常用的這兩種方法在低心排出量和正常心排出量患者心排出量結果的相關性和一致性，為臨床及科研工作中合理的選擇及應用提供了有意義的借鑒。此外，用于評估CTEPH的其他檢查技術還包括肺血管鏡、核磁共振成像等。

1 慢性血栓栓塞性肺動脈高壓的手術治療

肺動脈血栓內膜切除術(pulmonary thromboendarterectomy，又稱肺動脈內膜切除術pulmonary endarterectomy，PEA)于1957年首次用于治療CTEPH。此后，經過了50多年的發展，證實PEA能夠通過移除肺動脈內的血栓和機化的內膜恢復肺灌注，減輕右心室后負荷，使通氣血流比例恢復正常，避免發生繼發性的肺小血管病。大部分患者術后血流動力學和活動耐量恢復正常，部分患者可以達到治愈，因此PEA已成為這類患者治療的首選。美國胸內科醫師學會推薦的手術適應證:①紐約心臟協會(NYHA)心功能分級Ⅲ-Ⅳ級;②術前肺血管阻力＞300達因·秒/厘米5;③血栓位于手術可及的肺動脈干、葉動脈、段動脈或亞段動脈;④沒有嚴重的伴隨疾病;嚴重的左心衰竭、明顯的阻塞限制性肺病被視為手術禁忌，而高齡、嚴重右心衰竭盡管增加圍術期死亡率，但非絕對PEA的禁忌證。2011年美國AHA科學聲明將PEA手術適應證放寬到靜息或運動狀態下有血液動力學或通氣障礙，術前PVR＞300達因·秒/厘米5(通常在800～1400達因·秒/厘米5之間)。聲明認為對于PEA經驗豐富的中心在評估患者是否能接受PEA手術時PVR、RV功能不全或三尖瓣關閉不全的程度沒有上限。而嚴重的血液動力學或超聲心動圖異常不能作為“不能手術”的指征。影響CTEPH手術效果的關鍵因素是微血管病變。80歲以上的老人，腎功能不全，肝功能障礙盡管增加手術的風險，但不是手術的絕對禁忌證。

目前根據血栓的解剖位置和血管壁的病理學改變將CTEPH分為四型，有助于預測PEA手術效果。1型(約25%):主肺動脈或葉動脈內有新鮮血栓。2型(約40%):段動脈近端的肺動脈內膜增厚、纖維化，伴或不伴機化的血栓。3型(約30%):段動脈遠端和亞段肺動脈纖維化、內膜增厚，伴或不伴機化的血栓。此型對于外科手術最具挑戰性。4型(不足5%):顯微鏡下可見遠端小動脈的血管病變，無可見的血栓栓塞。4型不是典型的CTEPH，盡管可以存在繼發的血栓形成，但其本質是小血管的病變(與世界衛生組織分類中Ⅰ類動脈型肺動脈高壓難以鑒別)，預后最差，不建議手術治療。一項大樣本的回顧性資料顯示，術后肺動脈高壓和三尖瓣反流的改善程度取決于病變的類型和栓子的位置。3、4型的患者較1、2型術后殘余的三尖瓣反流更常見，具有更高的殘余肺動脈壓力和更高的肺血管阻力，圍手術期死亡率更高，需要更長時間的正性肌力藥物的支持，住院時間更長。關于手術操作步驟可參見Keogh等發表的文章。

大多數接受PEA的患者，手術效果非常明顯，術后早期肺動脈壓力和肺血管阻力就有明顯下降，肺血流量和心排出量增加，心臟開始恢復性重建，右心房室的肥厚及擴張得到逆轉。三尖瓣功能幾天后隨著右心室及三尖瓣環結構的恢復而正常，因此，對于這類患者手術時不需要進行三尖瓣的修復術。在整個加州大學，圣地亞哥中心30年間總的圍手術期死亡率是6.4%，隨著對這一疾病認識的深入以及手術技術的進步，近3年PEA的手術死亡率僅2.5%。國內阜外心血管病醫院完成的前55例患者的住院死亡率為7.3%。朝陽醫院2010年報道完成的15例PEA患者住院死亡率為13.3%。圣地亞哥中心總結早年1970年至1995年PEA術后6年生存率為75%。PEA術前95%的患者NYHA功能分級為Ⅲ或Ⅳ級，術后93%的患者NYHA功能分級為Ⅰ或Ⅱ級，62%的患者返回工作崗位，只有10%的患者術后需吸氧。晚近多中心的生存率都已明顯改善，手術住院存活率高達97.7%，術后6年的生存率在75% ～92.3%。安貞醫院甘輝立等回顧性對1989-02至2007-08間360例接受PEA手術和144例未接受手術的患者進行了對比研究，結果顯示手術組和非手術組相比住院死亡率分別為4.44%和3.50%。中心型CTEPH患者10年和15年實際生存率較非手術組比明顯改善(P=0.0004)。而外圍型CTEPH患者10年和15年實際生存率較非手術組比無明顯差異(P=0.874)。

2 慢性血栓栓塞性肺動脈高壓的藥物治療

在評估PEA之前患者應該接受正規的華法林抗凝治療(將國際標準化比率調整在2～3之間)，術后建議患者終身抗凝。目前新的抗凝藥物，如直接凝血酶抑制劑達比加群等對CTEPH的作用尚無循證醫學的支持。

臨床上有相當一部分CTEPH患者在接受PEA術前的過渡期血流動力學不穩定，這部分患者手術的風險明顯增加，而延遲手術可能對患者不利。此時，有效的藥物治療有可能改善術前血流動力學狀態，使病情穩定，并進一步促進術后患者的恢復。因此，術前應與外科醫生就藥物治療和手術時機進行充分的討論，評估手術的風險。盡管用于治療動脈型肺動脈高壓的靶向藥物已被試用于準備接受PEA患者的過渡期治療，但通過使用這些靶向藥物試圖改善圍手術期的血流動力學狀態以降低圍手術期風險的治療策略還沒有在臨床試驗中得到驗證。而且回顧性的研究顯示，術前給予靶向藥物治療不能改善PEA手術結果，也不能明顯推遲手術的時間。而且，有報道應用前列環素2周后血栓栓子的脆性增加反而增加了手術的難度。因此，不應為此而延誤手術的實施。

PEA術后大約10%～15%的患者出現持續或殘留肺動脈高壓伴或不伴功能的降低。幾項開放性的研究大多顯示類前列腺素藥物、內皮素受體拮抗劑和磷酸二酯酶-5抑制劑能改善不能手術的CTEPH患者的臨床癥狀和血流動力學狀態，有些還提示能改善生存率。然而，有關靶向藥物治療CTEPH的研究至今僅有一項多中心、隨機、安慰劑對照試驗，即BENEFiT(Bosentan Effects in iNopErable Forms of chronic Thromboembolic pulmonary hypertension)研究。研究入選157例不能手術或PEA術后殘留肺動脈高壓的患者。經過16周的治療顯示，波生坦能適度降低患者的肺血管阻力(PVR)和N末端B型利鈉肽原(NT-proBNP)水平，但6分鐘步行距離沒有改善，而且，從治療到臨床惡化的時間沒有變化。因此，尚沒有循證醫學證據支持藥物治療對于改善CTEPH患者的癥狀、運動耐量或生存率明確有益。

總之，藥物治療僅用于謹慎選擇的患者:①經多學科富有外科經驗的醫療團隊確認為不能手術的患者，或②PEA術后殘留功能受損或血流動力學異常。對于這些患者在一些富有經驗的中心更傾向于接受再次PEA手術。對于臨床上血流動力學嚴重受損(即PVR＞1000達因·秒/厘米5)，圍手術期風險較高的可手術患者是否在限定的一定期限內給予藥物治療以改善他們的血流動力學狀態從而改善預后;以及靶向藥物治療是否能改善存在外周血管病(無法手術)和那些PEA術后存在持續性或殘留肺動脈高壓患者的主要臨床終點，如運動耐量、生活質量以及臨床惡化的時間有待進一步的研究來回答這些問題。