甲狀腺癌與乳腺癌關系的研究進展

陳劍 綜述 吳毅 審校

復旦大學附屬腫瘤醫院頭頸外科，復旦大學上海醫學院腫瘤學系，上海 200032

甲狀腺癌與乳腺癌關系的研究進展

陳劍 綜述 吳毅 審校

復旦大學附屬腫瘤醫院頭頸外科，復旦大學上海醫學院腫瘤學系，上海 200032

甲狀腺與乳腺疾病之間的關系早在1896年就引起了人們的關注，考慮到兩種疾病發病均以女性為主，且同時受到下丘腦-垂體-腺體軸調控的事實，研究兩者的關系對于進一步了解腫瘤的生物學行為有著重要的意義。本文總結了碘、甲狀腺激素和性激素等在甲狀腺癌和乳腺癌發病中的作用以及兩者關系機制的研究進展。

甲狀腺癌； 乳腺癌； 碘； 甲狀腺激素； 性激素

甲狀腺與乳腺之間的關系早在19世紀就引起了人們的關注，1896年Beatson［1］就嘗試利用甲狀腺的提取物治療乳腺癌。隨后的一系列研究指出，甲狀腺功能障礙與乳腺癌之間存在一定的聯系，但也有眾多研究表明兩者并無聯系。Sarlis等［2］在2002年回顧了既往發表的有關甲狀腺和乳腺關系的文章，指出既往有關甲狀腺與乳腺關系的結論可能是由選擇性偏倚所造成的。到目前為止，甲狀腺和乳腺之間有無聯系、通過何種途徑發生聯系尚無明確的結論。但在臨床實踐中發現先后罹患甲狀腺癌和乳腺癌的患者并不少見。流行病學資料也顯示，甲狀腺癌及乳腺癌發病都以女性為主，且兩者同時受到下丘腦-垂體-腺體軸調控。考慮到上述兩者都是嚴重危害人類健康的疾病，研究兩者的關系對進一步了解腫瘤的生物學行為有重要的意義。本文著重從以下幾個方面介紹近年來關于甲狀腺癌和乳腺癌關系的研究進展。

1 碘

碘作為甲狀腺合成甲狀腺激素(thyroid hormone, TH)的原料，在維持甲狀腺生理功能上起著關鍵的作用。但除了甲狀腺之外，唾液腺、胃腸道黏膜以及哺乳期乳腺等器官也有吸收碘的能力，這種吸收是通過鈉碘轉運體(sodium/iodide symporter, NIS)來完成的。NIS cDNA的克隆成功證實了NIS作為細胞膜表面的糖蛋白，在甲狀腺、唾液腺及哺乳期乳腺組織中有著豐富的表達［3］。Tazebay等［4］在乳腺癌細胞中發現了內源性NIS的表達，認為這可能是一種細胞缺碘的代償性反應。

1.1 碘與甲狀腺癌

碘在甲狀腺癌發生發展過程中所起的作用目前尚不明確。1935年，Hellwing［5］在低碘喂養的大鼠中成功誘導出甲狀腺癌后，碘缺乏被廣泛認為是促進甲狀腺癌發生的因素之一。隨后Maier等［6］的基礎研究證實，低碘能導致甲狀腺細胞DNA損傷。進一步研究發現，在體外碘的補充能夠誘導甲狀腺細胞的凋亡，甚至抑制甲狀腺惡性腫瘤的發生并促進其凋亡［7-8］。目前認為，碘可能通過阻止正常細胞的惡變及誘導腫瘤細胞死亡的方式來抑制甲狀腺惡性腫瘤的發生。但流行病學調查發現，碘攝入增加與分化型甲狀腺癌的發病率呈正相關，高碘攝入地區甲狀腺乳頭狀癌的比例也有所提高，提示碘對甲狀腺惡性腫瘤的作用并不單一，有待進一步的研究闡明其作用機制。

1.2 碘與乳腺癌

某些良性的乳腺病變如導管增生、周期性的乳腺脹痛等被認為是乳腺癌的危險因素［9］。碘攝入缺乏的小鼠，持續雌激素(estrogen, ER)喂養可導致乳腺發生類似良性乳腺病變的病理改變，而對于已有上述病變的小鼠，碘的補充可逆轉上述病理改變［10］。

流行病學研究發現，生育及哺乳對于乳腺有保護作用，這種保護作用可能與生育和哺乳過程中乳腺組織的再分化有關。同時，妊娠后期及哺乳期的乳腺組織明顯增加了對碘的吸收，并同時發生了腺體的再分化［11］。特別值得注意的是，上述過程中乳腺組織碘吸收的位置正好是乳腺癌高發的位置。因此有理由認為，生育及哺乳期對于乳腺的保護作用可能源自于同期乳腺組織對于碘的吸收，增加的碘的吸收可能在乳腺組織的再分化過程中起關鍵作用。在藥物誘導的乳腺癌鼠模型中，補充碘能夠有效地抑制腫瘤的發展。Aceves等［12］也證實了碘的這種抗腫瘤作用。

1.3 碘的作用機制

盡管仍存在爭議，碘作為甲狀腺合成甲狀腺素最重要的成分，可能對甲狀腺癌和乳腺癌的發生和發展存在保護作用。碘的不足可能是上述兩者發生病理改變的潛在原因之一。目前越來越多的研究發現，碘可能是通過與不飽和脂肪酸共價結合形成碘脂的方式來發揮此種促凋亡和抗氧化作用［11］

Dohan等［13］利用藥物抑制甲狀腺過氧化物酶(thyroid peroxidase, TPO)活性后，發現I-失去了促凋亡的作用。Garcia-Solis等［8］也在藥物誘導的大鼠乳腺癌模型中發現，I-要發揮抗腫瘤作用需要乳腺組織特異的乳過氧化物酶(lactoperoxidase, LPO)功能的完整性。這暗示碘的這種抗腫瘤機制是通過I2而不是I-來發揮作用的。Arroyo-Helguera等［14］發現在N-甲基-N-亞硝基脲(N-Methyl-N-nitrosourea, MNU)誘導的腫瘤模型中，花生四烯酸(arachidonic acid, AA)的含量較正常組織增高了4倍，當補充了I2后，碘代內酯(6-iodolactone，6-IL)的含量是正常組織的10倍。在人MCF-7乳腺癌細胞系的試驗中也得出了類似的結果。6-IL是AA在體內碘化后的衍生物，其下游分子過氧化物酶體增殖物激活受體(peroxisome proliferator-activated receptor,PPAR)是在多種腫瘤細胞中控制細胞周期以及凋亡的重要轉錄因子。AA被認為是PPAR的內源性配體，而其碘化產物6-IL對于PPAR的親和力是AA的6倍。因此考慮I2的抗腫瘤作用可能是通過6-IL等碘脂，最終作用于PPAR產生的。對于I2的抗腫瘤機制，Arroyo-Helguera等［14］提出了一個假設：在腫瘤細胞中，低濃度時I2與AA結合，形成6-IL進一步激活PPAR。PPAR的活化上調了p53、p21和Bax等，進而通過Bax/caspase依賴的途徑促進細胞凋亡。而高濃度時I2在誘導腫瘤細胞凋亡的同時對正常組織細胞也有相似的作用，但其促進凋亡的機制并不依賴caspase，而是通過AIF及PARP1的活化來實現。

2 甲狀腺激素受體(thyroid receptor，TR)

TH是甲狀腺合成和分泌的內分泌激素，能夠影響細胞的代謝，并通過TRα和TRβ實現其對人類生長和大腦發育的促進作用。TR屬于核受體超家族成員，當其與TH結合后，發生構象的改變，與靶基因的調節區結合，起到轉 錄因子的作用，調節目標基因的表達。

2.1 TH功能與腫瘤

早在1896年，Beatson［1］就提出利用甲狀腺提取物治療乳腺癌的設想。隨后眾多研究結果也顯示，甲狀腺功能異常可能與乳腺癌存在著某些聯系。Smythd等［15］發現乳腺癌患者甲狀腺體積更大，也有研究表明，乳腺癌與自身免疫性甲狀腺疾病之間存在聯系，乳腺癌患者TPO陽性的比例較正常人群明顯升高［16］。另一方面，乳腺癌患者TPO的出現可能提示預后更好，這可能與乳腺癌引起的免疫反應同樣作用于甲狀腺組織有關。但荷蘭的一項研究顯示，自身免疫性甲狀腺炎與乳腺癌之間并沒有直接聯系，但對于絕經后的婦女，甲狀腺功能降低可能提高乳腺癌發生的風險［17］。Martinez-Iglesias等［18］認為，甲狀腺功能低下在腫瘤的形成和發展過程中發揮了雙重的作用。在該試驗中，乳腺癌細胞在甲狀腺功能低下的小鼠體內生長變緩，但更易發生浸潤和轉移，而這一作用是獨立于TR存在的，可能是通過TH作用于基質細胞進而影響腫瘤細胞實現的。

2.2 TR通路與腫瘤

越來越多的證據顯示，除了核受體外，TR能夠通過蛋白與蛋白之間的相互作用影響胞內信號轉導通路，進而調節細胞的增生和惡變，TR的這一作用被稱為非基因受體作用，并可通過以下途徑來實現。⑴β-catenin/Wnt途徑：最近有研究發現TRβ1能與β-catenin發生穩定的結合，能避免catenin的降解。當TH與TR結合后，導致TR構象改變，使β-catenin與TR發生解離并最終導致catenin的降解。因此當TH缺乏時，TR能與β-catenin持續結合，穩定β-catenin的活性，使其在胞內大量聚集，進而介導Wnt促進下游一系列的基因表達。由于TH結合位點突變的TR不能與TH結合，因此也能保護catenin不被降解，同樣導致下游癌基因的持續激活［19］。⑵PI3K/Akt途徑：TRβ可以與PI3K的SH2區域結合，使其磷酸化，進而激活下游信號轉導通路。突變的TRβ與PI3K結合后，持續地激活蛋白激酶Akt，進而介導腫瘤的增殖和轉移。⑶Ras途徑：Ras/Erk/Rsk是引起CyclinD1在腫瘤細胞高表達的主要通路，TR能通過與CyclinD1結合，阻斷其被上述蛋白激酶磷酸化進而抑制下一步的細胞活化，TR的突變則能導致Ras途徑的持續活化［20］。

基礎研究發現的機制在動物實驗中得到了驗證。Guigon等［19］發現TR的突變會通過catenin途徑造成小鼠甲狀腺細胞的增生，并促進腫瘤的形成。Kim等［21］也發現突變的TR能通過激活PI3K途徑促進甲狀腺惡性腫瘤的形成。除甲狀腺癌外，TR表達的下降或者基因的突變在其他很多惡性腫瘤中也非常常見，尤其是肝臟和乳腺的惡性腫瘤。Martinez-Iglesias等［22］將TRβ重新引入TRβ表達缺失的肝癌及乳腺癌細胞內，發現兩種腫瘤細胞均發生了明顯的退縮，局部的間質細胞向表皮細胞分化，并對腫瘤細胞的浸潤、轉移產生強大的抑制作用。上述機制和體外實驗表明，甲狀腺功能與TR功能的異常可能影響甲狀腺癌和乳腺癌的發生和發展。

盡管許多研究都發現TH與人類腫瘤存在著某種聯系，越來越多的數據也說明甲狀腺功能低下確實能促進腫瘤的形成、發展和轉移。但也有研究表明，在甲狀腺功能低下的患者中，乳腺癌的發生率更低，并且腫瘤浸潤和轉移的可能性也隨之降低［23］。也有人認為甲狀腺功能低下可能抑制腫瘤細胞的生長［18］。各方不同的觀點也預示著甲狀腺功能與腫瘤的關系仍有待進一步的研究。

3 臨床流行病學研究

上海市甲狀腺癌標化發病率從2002年的3.34/10萬上升至2006年的6.79/10萬。這可能與放射線的過度接觸、檢查手段的進步、健康意識的提高及碘鹽的長期攝入有關［24］。國外的資料也有類似結果，全民補碘計劃實施后冰島、夏威夷等地分化型甲狀腺癌的發病率有所上升［25］，瑞典的一項流行病學調查也得出了相似的結果［26］。這些結果與基礎研究存在著一些矛盾，在實驗室中發現，低碘環境的細胞更容易誘發甲狀腺癌，而碘的補充可以緩解這些癥狀。有學者通過動物實驗提出假設，過高或過低的碘攝入量都可能誘發甲狀腺癌［27］。

與西方國家相比，日本的乳腺癌發病率處于較低水平。值得注意的是，日本人平均每日碘攝入量(5 280μg/d)遠遠高于西方國家(209μg/d)。但近期的數據顯示，日本乳腺癌的發病率正逐步升高，可能與日本的飲食習慣逐漸西方化有關［11］。一項針對夏威夷的日籍移民乳腺癌發病率的統計也顯示，這些移民下一代的乳腺癌發病率逐漸向美國白人乳腺癌的發病率靠攏［28］。上述流行病學調查也支持碘的攝入對預防乳腺癌有保護作用。

一項包含299 828例乳腺癌以及23 080例甲狀腺癌患者的多中心回顧性調查發現，對于先發乳腺癌患者，年齡校正的甲狀腺癌患者為114.7例，而實際甲狀腺癌患者為113例，相對危險度(relative risk，RR)為0.99(95%CI：0.81～1.18)。而對于先發甲狀腺癌患者，年齡校正的乳腺癌患者為213.9例，而實際乳腺癌發病人數為252例，RR為1.18(95%CI：1.04～1.33)。進一步根據年齡分層，甲狀腺癌初診年齡位于20～49歲的患者再患乳腺癌的危險最大，RR為1.42(95%CI：1.19～1.62)。結果顯示對于初發甲狀腺癌的年輕女性，今后再發生乳腺癌的可能性高于正常女性［29］。M.D. Anderson癌癥中心統計了1944年至1997年41 686例乳腺癌患者及3 662例甲狀腺癌患者，得出了相同的結論，即先發甲狀腺癌患者再患乳腺癌的可能性較正常人群增高［30］。

盡管此項大樣本的調查揭示了甲狀腺惡性腫瘤與乳腺癌之間可能存在某種聯系，但目前尚缺 乏類似研究結果證實其觀點，而且上述結論的產生可能受偏倚或混雜因素的影響。例如西方國家廣泛開展的放射性碘治療(radioactive iodine, RAI)可能與先發甲狀腺癌再發乳腺癌的發病率升高有關。而此項研究中，由于多數患者RAI的資料缺失，因此，并未排除RAI治療對乳腺癌發病率升高的影響。由于碘在維持乳腺組織完整性中發揮重要作用，哺乳期乳腺組織及病理狀態的乳腺組織存在NIS的高表達和碘的高吸收，這被認為是組織缺碘的一種表現。因此在RAI治療過程中，乳腺組織吸收了一定量的放射性碘，而且碘吸收量高的部位往往是有病變的乳腺組織，放射線更易誘發腫瘤的產生。哈佛公共衛生學院的一項流行病學調查發現，經RAI治療的甲亢患者發生乳腺癌的RR為1.9［31］。

4 其他

甲狀腺癌的形成過程非常復雜，遺傳因素、環境因素、碘、年齡和自身抗體都在惡性腫瘤形成過程中起到了一定的作用。流行病學資料顯示，甲狀腺惡性腫瘤好發于女性，使人們開始思考性激素是否與甲狀腺癌變有聯系。Yoo等［32］研究發現，ER代謝與甲狀腺癌的發生有關。Smyth等［15］發現乳腺癌患者的甲狀腺體積較正常人群大，揭示某種因素可能刺激甲狀腺的生長。基礎研究也發現較正常組織而言，ER、孕激素(progestogen, PR)在甲狀腺惡性腫瘤細胞中的表達明顯升高［33］。Zeng等［34］認為ER能夠通過ERK途徑，促進甲狀腺惡性腫瘤的增生，但兩者之間的關系仍有待進一步的研究證實。

另一方面ER、PR和TR一樣屬于核受體超家族，與配體結合后可以與相應的DNA片段結合，起到轉錄因子的作用。與此同時，ER和PR也同樣能夠通過調節下游信號傳導通路來發揮非基因受體的作用。Hall等［35］發現T3能增強雌二醇促進乳腺癌細胞增生的作用，盡管與ER相比活性較低，但T3能直接作用于雌激素反應元件，進而介導相關基因的表達。

綜上所述，在碘的吸收、TH、性激素方面，甲狀腺癌和乳腺癌存在著或多或少的共通點。導致甲狀腺癌發生、發展的因素，如低碘、低甲狀腺功能同樣也能作用于乳腺并產生相似的作用。這為下一步的研究提供了一定的理論基礎。雖然有關甲狀腺癌和乳腺癌之間是否存在聯系或何種聯系目前仍有爭議，但對乳腺癌和甲狀腺癌的關系進行研究，將有助于更好地理解腫瘤的生物學行為，進而指導臨床實踐。

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Progress of the relationship between thyroid tumor and breast cancer

CHEN Jian, WU Yi(Department of Head and Neck,Fudan University Shanghai Cancer Center, and Department of Oncology, Shanghai Medical College, Fudan University, Shanghai 200032, China)

WU Yi E-mail：ywu@rddb.shanghai.gov.cn

The relationship between thyroid and breast diseases has attracted a lot of attention since as early as 1896. This relationship is not surprising, as both diseases are female predominant and regulated by the hypothalamuspituitary axis. A study concerning this relationship would be useful for a better understanding of the tumor’s biological behavior. This study reviewed the progress of research concerning the role of iodine, thyroid hormone and sexual hormone in thyroid and breast cancer.

Thyroid cancer; Breast cancer; Iodine; Thyroid hormone; Sexual hormone

10.3969/j.issn.1007-3969.2011.02.014

R736.1；R737.9

A

1007-3639(2011)02-0148-05

吳毅 E-mail:ywu@rddb.shanghai.gov.cn

2010-08-13

2010-12-11）