鎮(zhèn)靜催眠藥物的主要作用機制研究進展Δ

張 妍，解軍波，張彥青，張明春（天津商業(yè)大學(xué)生物技術(shù)與食品科學(xué)學(xué)院制藥工程系，天津市食品生物技術(shù)重點實驗室，天津市 300134）

據(jù)報道[1]，在美國的一般人群中大約30%的人有不同程度睡眠問題，如若得不到有效的控制，可進一步發(fā)展為重性抑郁癥。而今治療失眠癥的主要方法之一為采用藥物進行治療，然而國內(nèi)、外常用的鎮(zhèn)靜催眠藥物產(chǎn)生的副作用和依賴性，使得對藥物的正確使用及其作用機制的研究成為了近年來臨床上面臨的一個熱點問題[2]。當前鎮(zhèn)靜催眠藥物主要包括4類作用機制，即γ-氨基丁酸A（GABAA）受體機制、細胞因子調(diào)節(jié)機制、興奮性氨基酸機制以及5-羥色胺（5-HT）受體機制。本文針對這幾種作用機制及相應(yīng)代表藥物的研究進展進行了綜述。

1 GABAA受體機制

GABAA受體是1種超分子質(zhì)量蛋白復(fù)合體，是由鑲嵌在神經(jīng)細胞膜雙脂層中的5個亞基組成的五邊形異質(zhì)多肽寡聚體，分別為γ-氨基丁酸（GABA）、印防己毒素、巴比妥類、苯二氮類和神經(jīng)甾體5個結(jié)合部位，其中心部位形成GABA門控氯離子（Cl－）通道。這5個亞基由2個α亞基（α1～α6），2個β亞基（β1～β3）或θ亞基和1個γ亞基（γ1～γ3）/δ或ε亞基組成，這些亞基產(chǎn)生大量的GABAA受體感受器，亞基成分不同，其相應(yīng)的生理學(xué)和藥理學(xué)性質(zhì)也不同[3]。

GABAA受體是中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的主要抑制性受體[4]，其配體與GABAA受體相應(yīng)位點結(jié)合，改變復(fù)雜受體的構(gòu)象，最終調(diào)節(jié)Cl－通道中的Cl－流量，增強或減弱GABA作用于受體的效能[5～7]。腦中主要有2種GABAA受體亞型：ω1受體和ω2受體。ω1受體與鎮(zhèn)靜催眠有關(guān)；而ω2受體則與認知、記憶和精神運動有關(guān)，具有肌肉松弛和抗驚厥作用。2種受體共同作用，從而起到鎮(zhèn)靜催眠的作用。在ω1亞單位上有苯二氮受體，當苯二氮與其受體結(jié)合時，不是使Cl－通道開放，而是通過促進GABA與GABAA受體的結(jié)合使Cl－通道開放的頻率增加，使更多的Cl－內(nèi)流。在ω2亞單位上則有GABA受點，當GABA與之結(jié)合時，Cl－通道開放，Cl－內(nèi)流，使神經(jīng)細胞超極化，產(chǎn)生抑制效應(yīng)。

2 細胞因子調(diào)節(jié)機制

細胞因子是由免疫系統(tǒng)細胞以及其他類型細胞主動分泌的一類小分子量的可溶性蛋白質(zhì)，是睡眠的重要調(diào)節(jié)因子之一。其對睡眠的調(diào)節(jié)正如它們在機體的免疫調(diào)節(jié)和炎癥反應(yīng)中一樣，大量多效性因子組成豐富多樣的調(diào)節(jié)路徑，構(gòu)成一個復(fù)雜的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)[12]。細胞因子不僅對生理性睡眠具有調(diào)節(jié)作用，而且在許多與睡眠相關(guān)的疾病中都存在異常表達。

研究[13]發(fā)現(xiàn)，與細胞因子相關(guān)的信號媒介主要為核轉(zhuǎn)錄因子NF-κB。NF-κB正常情況下存在于細胞質(zhì)中，其與抑制蛋白單體I-κB結(jié)合而無活性。當存在刺激時，NF-κB與I-κB分離，NF-κB復(fù)合體進入細胞核，與特定包含κB的靶基因結(jié)合，調(diào)節(jié)細胞因子的基因表達。從而調(diào)節(jié)相應(yīng)細胞因子基因的表達，進而調(diào)節(jié)分泌與睡眠有關(guān)的細胞因子，如白細胞介素-6（IL-6）、IL-1、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）及抗炎細胞因子如IL-4和IL-10等[14]。

2.1 與睡眠質(zhì)量呈正相關(guān)的細胞因子的調(diào)節(jié)機制

2.1.1 IL-1。其是一種促睡眠因子，通過靜脈給藥或中樞給藥，可促進鼠、兔、貓等多種動物的非快動眼（NREM）睡眠，使用IL-1受體抗體（IL-1Ra）或可溶性IL-1受體將減少自發(fā)性睡眠或睡眠剝奪后的反彈。IL-1還參與病理狀態(tài)下的睡眠反應(yīng)，可誘導(dǎo)動物過度NREM睡眠，如果給動物注射IL-1Ra或可溶性IL-1受體，IL-1的促睡眠作用將大為減弱。腦脊液中IL-1水平隨睡眠/覺醒周期而變化，大鼠腦組織內(nèi)存在IL-1的信使RNA（IL-1mRNA）和IL-1受體等促進IL-1生成的物質(zhì)，如內(nèi)毒素與TNF，亦可增強NREM睡眠[15]。

2.1.2 TNF。其是一種具有多種生物學(xué)效應(yīng)的炎性介質(zhì)，分為TNF-α、TNF-β 2種，參與炎癥反應(yīng)及免疫反應(yīng)。TNF-α具有明顯的促睡眠作用，這種作用可能源于其對下丘腦神經(jīng)原的直接作用[16]。研究[17]發(fā)現(xiàn)，TNF-α可以增強慢波睡眠（SWS），而抗TNF-α抗體可以抑制NREM。目前已證實，TNF經(jīng)靜脈注射或腦室內(nèi)注入均可延長家兔睡眠時間，其中以SWS為主。并且TNF促進大鼠、小鼠腦內(nèi)5-HT的合成，提高5-HT及其代謝產(chǎn)物5-羥吲哚乙酸（5-HIAA）的含量，從而起到催眠的作用。

有些天然藥物中的某些成分常常會通過此類作用機制起到鎮(zhèn)靜催眠作用。劉曉巖等[18]在研究熊果酸與槲皮苷鎮(zhèn)靜催眠作用對一氧化氮（NO）、IL-1β和TNF-α水平的影響中發(fā)現(xiàn)，其可使睡眠剝奪大鼠血清中的IL-1β含量顯著增加，槲皮苷還可增加海馬體與下丘腦中的IL-1β的含量；此外，熊果酸、槲皮苷也可增加海馬體、下丘腦和血清中的TNF-α的含量，進而說明IL-1β和TNF-α都參與了2個單體藥物對睡眠剝奪大鼠的睡眠調(diào)節(jié)作用。

2.2 與睡眠質(zhì)量呈負相關(guān)的細胞因子的調(diào)節(jié)機制

IL-6是由T、B細胞和單核細胞等多種細胞分泌產(chǎn)生的多功能多向性的細胞因子[19]。研究[20]發(fā)現(xiàn)，IL-6參與人體睡眠和行為的調(diào)節(jié)，睡眠缺乏或日間過度嗜睡者IL-6水平升高。白天IL-6水平與前一夜睡眠的深度質(zhì)量負相關(guān)，夜間睡眠剝奪后次日白天血循環(huán)中過度分泌IL-6。以健康成年人為研究對象，在強制禁睡后的次日白天內(nèi)IL-6明顯升高，而夜間IL-6水平降低，經(jīng)多導(dǎo)睡眠儀監(jiān)測發(fā)現(xiàn)此期睡眠深度增加，提示低IL-6水平可提高睡眠質(zhì)量。在19∶00－9∶00時間段內(nèi)每2 h間隔觀察睡眠障礙患者外周血液中的IL-6水平，結(jié)果顯示整個觀察期患者夜間IL-6分泌顯著增加，分泌總量與主觀睡眠質(zhì)量、SWS呈負相關(guān)，與覺醒時間呈正相關(guān)。

本作用機制的代表藥物為西酞普蘭。李彩霞等[21]在西酞普蘭治療卒中后抑郁（PSD）患者的TNF-α與IL-6變化分析研究中發(fā)現(xiàn)，IL-6與TNF-α水平明顯下降，從細胞因子角度提示西酞普蘭治療PSD療效肯定。

3 興奮性氨基酸機制

谷氨酸是興奮性氨基酸，在中樞內(nèi)分布極為廣泛，以大腦皮層和髓背側(cè)部分水平相對較高，是主要的興奮性遞質(zhì)，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)所有神經(jīng)元均起興奮作用，使神經(jīng)元放電，其釋放量的增加導(dǎo)致興奮性神經(jīng)毒性，在失眠中起重要作用[22]。其與N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDA受體）的親和力較高，結(jié)合時間較長，引起NMDA受體通道的反復(fù)開放，造成鈣離子（Ca2+）內(nèi)流以及代謝型谷氨酸受體激活引起的細胞內(nèi)Ca2+釋放，使細胞內(nèi)Ca2+濃度持續(xù)增高，從而影響睡眠，與睡眠質(zhì)量呈負相關(guān)關(guān)系。

在酸棗仁總皂苷的研究[23]中發(fā)現(xiàn)，其能顯著降低失眠癥候模型大鼠腦皮層及下丘腦谷氨酸的含量，可推測其治療失眠的機制可能是通過調(diào)節(jié)谷氨酸含量來減輕腦內(nèi)興奮性神經(jīng)毒性，起到了保護腦神經(jīng)元的作用，從而起到催眠的作用。

此外，眾多研究[24～26]表明，酸棗仁也可通過GABAA受體而起到催眠鎮(zhèn)靜的作用，尤其是作為酸棗仁中主要活性成分的酸棗仁皂苷A在調(diào)控GABAA受體表達方面表現(xiàn)出明顯的生理活性。

4 5-HT受體機制

大量實驗和臨床研究[27]表明，失眠抑郁癥狀可能與5-HT含量不足有關(guān)，能夠升高突觸間的5-HT含量的藥物可緩解此類癥狀。當突觸前膜5-HT1A受體被激動或?qū)?-HT超敏上調(diào)時，抑制5-HT的合成及釋放，使突觸間隙中5-HT含量明顯下降。而突觸后膜5-HT1A受體被激動時，可增加5-HT的合成及釋放、加速信息傳導(dǎo)。但是位于突觸后膜的5-HT2A受體，當被5-HT激動及超敏上調(diào)時，可使5-HT的合成與釋放下降。藥物以很高的親和力與5-HT1A受體選擇性結(jié)合，選擇性激動突觸后膜的5-HT1A受體，抑制亢進的5-HT能神經(jīng)活動，使5-HT與突觸后膜的5-HT1A和5-HT2A受體的結(jié)合恢復(fù)平衡狀態(tài)，從而發(fā)揮鎮(zhèn)靜作用。

本作用機制的代表藥物為齊哌西酮（Ziprasidone），其對5-HT1A受體均具有激動作用，抑制突觸對5-HT的再攝取，從而增加5-HT含量以達到鎮(zhèn)靜催眠作用[28，29]。

5 其他

目前還有一些鎮(zhèn)靜催眠作用機制并不歸屬于以上幾類，而是具體表現(xiàn)在某種藥物的鎮(zhèn)靜催眠作用中。如左乙拉西坦（Levetiracetam）是迄今唯一證實與突觸前神經(jīng)末梢內(nèi)突觸小泡蛋白2A（Synaptic vesicle protein 2A，SV2A）結(jié)合的抗癲癇藥物，其與SV2A的結(jié)合可抑制癲癇環(huán)路中的異常放電，從而阻斷癲癇的發(fā)生[30]。

6 結(jié)語

從最初的巴比妥類藥物，到后來開發(fā)的選擇性更高、耐受性更好的新型鎮(zhèn)靜催眠藥物，乃至當前作為研究重點的天然藥物，鎮(zhèn)靜催眠藥物逐漸向更具受體選擇性的方向發(fā)展，其作用機制也得到了越來越廣泛的研究與重視。通過對鎮(zhèn)靜催眠藥物的作用機制進行深入研究，將會促進其新藥的研發(fā)及向高效、高選擇性、副作用小的方向發(fā)展，以減少當前鎮(zhèn)靜催眠藥物所存在的弊端。

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