乳腺癌靶向治療藥物的研究進展

唐靜，祖旭宇（1.南華大學附屬南華醫院藥劑科，衡陽市 421002；2.南華大學附屬第一醫院臨床醫學研究所，衡陽市 421001）

乳腺癌是女性常見的惡性腫瘤之一，其發病率高居女性腫瘤疾病首位，全世界每年約有50萬婦女死于乳腺癌[1]。目前對于乳腺癌的治療主要有手術、放療、化療和內分泌治療等4種手段。用于乳腺癌化療的藥物主要有阿霉素、環磷酰胺、5-氟尿嘧啶（5-FU）等，這些藥物雖已廣泛應用于乳腺癌的治療，但由于其毒副作用及患者的耐藥性限制了這些藥物的治療效果。近年來，隨著分子靶向治療藥物的出現以及在臨床的廣泛應用，靶向治療在腫瘤的綜合治療中發揮了日漸重要的作用。由于靶向治療特異性強，效果顯著，基本不損傷正常組織，因此腫瘤靶向治療是腫瘤治療中最具前景的治療方案。目前針對乳腺癌發生、發展有關的信號通路進行靶向藥物的開發與臨床應用亦成為乳腺癌治療研究的新熱點。為此，本文就近年來的乳腺癌靶向治療藥物的研究進展作一簡要綜述如下。

1 以人類表皮生長因子受體2（HER-2）為靶點的乳腺癌治療藥物

1.1 赫賽汀

赫賽汀是針對癌細胞HER-2基因作為靶點的第1個分子靶向藥物，其對HER-2呈陽性表達的轉移性乳腺癌患者具有良好的治療效果，該藥可與紫杉醇聯合應用于轉移性乳腺癌的治療[1，2]。赫賽汀對HER-2呈陽性表達的轉移性乳腺癌患者的治療機制可能與以下作用有關:下調細胞表面的HER-2蛋白表達；減少血管內皮生長因子的產生；抑制HER-2蛋白與受體酪氨酸激酶超家族的其他成員發生交聯形成異質二聚體；通過誘導細胞周期素依賴激酶抑制蛋白（p27）和視網膜母細胞瘤（Rb）相關蛋白p130的表達而減少細胞周期中S期細胞數目。盡管赫賽汀在用于HER-2呈陽性表達的乳腺癌治療中取得了突破性進展，然而患者可出現對該藥的耐受性而使其應用受到局限。事實上僅約30%HER-2呈陽性表達的轉移性乳腺癌患者對赫賽汀的治療顯示出良好的反應，有70%的患者表現出耐受性[3]。赫賽汀耐受性機制可能與以下原因有關[4，5]:HER-2胞外結構域的剪切使HER-2喪失與赫賽汀的結合能力；磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B（PI3K/Akt）信號通路的增強可改變胞內HER-2信號網絡；p27在細胞內的缺失可抑制由赫賽汀引起的細胞周期阻滯；上皮生長因子受體（EGFR）信號通路可代償HER-2信號通路的阻斷。進一步了解赫賽汀的作用機制及乳腺癌患者對赫賽汀產生耐受性的原因，將有利于獲得新的以HER-2信號通路為靶點的乳腺癌治療藥物。

1.2 酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）拉帕替尼

拉帕替尼是一種口服TKIs，其可與HER-2和EGFR的胞內三磷酸腺苷（ATP）結構域結合抑制這2種受體的自磷酸化，拉帕替尼這一功能可抑制受體的激活并影響其下游如PI3K/Akt和絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）等信號通路的傳遞，進而影響基因轉錄、細胞增殖和凋亡[6，7]。拉帕替尼在臨床應用上優于赫賽汀的主要原因如下[8]:拉帕替尼作為HER-2和EGFR的雙靶點小分子藥物可以同時抑制2種受體的酪氨酸激酶活性，故該藥在治療同時具有HER-2和EGFR高表達乳腺癌患者時顯示出較赫賽汀更好的療效。赫賽汀雖然在對轉移性乳腺癌患者的治療中具有良好的效果，但其由于分子量的限制無法突破血腦屏障，故對乳腺癌轉移至腦部后患者的治療效果甚微；但作為小分子藥物的拉帕替尼可以通過血腦屏障，因此，其在對腦腫瘤轉移的治療中顯示出較好的效果[9]。另外針對HER-2的靶向治療產生的副作用為藥物的心臟毒副作用，在使用赫賽汀的乳腺癌患者中有11%的患者出現心臟功能損傷，而該比例在使用拉帕替尼的患者中只有1.6%[10]。最近有研究[11]聯合應用拉帕替尼和赫賽汀分別治療HER-2呈陽性表達的原發性乳腺癌和使用赫賽汀后復發性乳腺癌的治療，結果表明，2藥聯合應用所產生的效果明顯高于單獨使用其中任何一種藥物。Ⅱ期臨床研究[12]也表明，單獨使用拉帕替尼治療復發性HER-2呈陽性表達的乳腺癌具有良好的療效。2007年3月美國食品與藥品管理局（FDA）批準拉帕替尼作為第1個HER-2靶向的小分子藥物治療轉移性乳腺癌進行Ⅲ期臨床研究，因此目前評價拉帕替尼與化療和內分泌治療聯合應用對乳腺癌的治療效果的較多研究正在進行。隨著研究的深入，拉帕替尼在乳腺癌治療中的療效將會得到進一步明確。

1.3 帕妥珠單克隆抗體

帕妥珠單克隆抗體是針對于HER-2胞外結構域人工合成的單克隆抗體，研究[13]表明帕妥珠單克隆抗體是人類表皮生長因子受體家族（HERs）成員二聚體形成的抑制劑，而受體胞內酪氨酸激酶活性的激活有賴于受體二聚體的形成。有研究[14]指出，人類表皮生長因子受體-2和人類表皮生長因子受體-3二聚體（HER-2/HER-3）的形成可激活PI3K/Akt信號通路，促進腫瘤的形成與發展。帕妥珠單克隆抗體可阻止HER-2的自體二聚化和與其他受體形成異源二聚體并阻斷其相關下游信號通路。Ⅰ期和Ⅱ期臨床研究[15]證實，帕妥珠單克隆抗體具有明顯的抗腫瘤效果，該藥物可逆轉由赫賽汀引起的HER-2呈陽性表達的乳腺癌患者的耐藥性[16]。最近的Ⅱ期臨床研究[17]表明，帕妥珠單克隆抗體與赫賽汀聯合應用對50%的HER-2呈陽性表達的乳腺癌晚期患者及對赫賽汀耐藥的患者具有明顯效果，這些結果表明這2種藥物的聯合應用在乳腺癌治療中具有明顯的協同作用。2011年7月羅氏公司的公議報告中指出，其Ⅲ期臨床研究表明，在手術前帕妥珠單克隆抗體與赫賽汀和多西他賽三者的聯合使用較赫賽汀和多西他賽的聯合使用更明顯地改善了乳腺癌患者的病理指數。

2 以磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（PI3K/Akt/mTOR）信號通路為靶點的乳腺癌治療藥物

PI3K/Akt/mTOR作為細胞內重要的信號通路參與細胞增殖生長的調控，與腫瘤的形成發展密切相關。具有酪氨酸激酶活性的跨膜受體如胰島素樣生長受體、成纖維細胞生長因子受體及內皮生長因子受體等是PI3K/Akt/mTOR通路的上游分子，這些受體的激活可以磷酸化PI3K和Akt，激活PI3K/Akt信號通路下游分子，促進細胞增殖。mTOR是PI3K/Akt信號通路下游的重要靶分子，是一種重要的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，其可以磷酸化并激活真核轉錄起始因子結合蛋白（4EBP1），此外該激酶還可以通過正反饋磷酸化Akt，進一步增強PI3K/Akt/mTOR通路的活性。人們已在包括乳腺癌在內的多種人類腫瘤中發現PI3K/Akt/mTOR通路的異常激活，同時這種異常激活還被發現與乳腺癌患者對傳統治療方法及內分泌治療產生的耐受性密切相關。

考慮到PI3K/Akt/mTOR通路在乳腺腫瘤形成發展和腫瘤患者耐藥性形成中的重要作用，針對于該信號通路中相關分子設計抑制劑將有可能獲得靶向性良好的乳腺癌治療藥物，如針對于PI3K設計的抑制劑如渥曼青霉素和LY294002等藥物已經進行了相關臨床試驗，結果表明這些藥物具有抗腫瘤活性[18]，但由于其低溶解性、不穩定性和較大毒副作用限制了其臨床應用。哌立福新是一種口服合成藥物，其可以阻止Akt在胞膜上的募集，并抑制Akt對下游分子的激活能力。臨床模型研究[18]表明，哌立福新可以通過誘導細胞凋亡抑制腫瘤細胞生長而控制乳腺癌的發展。

相對于PI3K/Akt/mTOR通路中其他作用分子，針對于mTOR設計的抑制劑最為廣泛。雷帕霉素是第1個被設計出的具有抑制mTOR活性的靶向藥物，該藥物由于具有抗真菌活性能力和抑制機體免疫能力等特征被作為免疫抑制劑廣泛應用于器官移植。同時雷帕霉素還被發現能抑制乳腺癌細胞的增殖，但由于其低溶解性和不穩定性限制了其在腫瘤治療中的應用[19]。馱瑞塞爾是雷帕霉素的酯衍生物，2007年由FDA批準其作為腫瘤治療藥物用于腎細胞癌的治療。依維莫司是雷帕霉素羥乙基醚衍生物，常被用作腎臟和心臟移植術中的免疫抑制劑。馱瑞塞爾和依維莫司都具有抗腫瘤作用，均可通過與一種藥物結合蛋白（FKBP-12）的結合抑制mTOR活性[18]。臨床研究[20]數據表明，馱瑞塞爾和依維莫司可以抑制多種乳腺癌細胞的增殖，而進一步的Ⅰ期和Ⅱ期臨床試驗[21]證實這2種衍生物對晚期乳腺癌和轉移性乳腺癌患者具有良好的治療效果。此外，以mTOR抑制劑與其他靶向治療藥物的聯合應用治療乳腺癌的臨床研究也已開展多年，如馱瑞塞爾與來曲唑聯合用藥是否優于來曲唑單獨應用能更加有效提高轉移性乳腺患者的生存期的Ⅲ期臨床試驗目前正在進行[21]。

3 以細胞周期依賴性激酶為靶點的乳腺癌治療藥物

細胞周期素（Cyclins）與細胞周期激酶（CDK）的有序結合與分離對細胞周期的調控具有重要作用。有研究[22]發現，人類乳腺癌的發生，常伴有細胞周期素D1（CycinD1）基因的高表達，乳腺細胞的規律性增殖和生長，受周期依賴性激酶的活化和滅活的影響，故針對Cyclin D1進行的干預研究，是乳腺癌靶向治療的重點之一。

CDK抑制劑黃酮吡多與多種信號傳遞抑制劑如PI3K、蛋白激酶C（PKC）和環氧合酶-2（COX-2）等信號分子的抑制劑聯合應用進行乳腺癌治療的臨床前研究[22]結果表明，黃酮吡多是一個具有前景的乳腺癌治療靶向藥物，而HER-2的表達對于黃酮吡多與其他藥物的聯合應用具有指導意義。對高表達HER-2的乳腺癌細胞聯合應用黃酮吡多和赫賽汀可有效地抑制細胞DNA的合成和細胞增殖。而在SKBR3乳腺癌細胞中聯合使用黃酮吡多和赫賽汀較分別單獨用藥可更加有效地抑制MAPK/Akt信號通路，減少細胞內Cyclin D1的表達和細胞周期依賴性激酶的活性；同時還發現這2種藥物的聯合應用可特異性抑制Akt的磷酸化[22]。此外研究[23]還表明，EGFR是黃酮吡多和赫賽汀協同作用的潛在作用靶點。在Ⅰ期臨床試驗[24]中發現，黃酮吡多具有治療多種人類腫瘤疾病的潛能，但由于其較大的毒副作用，研究人員正在開展該藥物與其他藥物的聯合應用研究以降低其毒性作用。目前黃酮吡多與多西他賽聯合用藥的毒性及藥動學研究正在轉移性乳腺癌患者中進行[24]。

4 以血管新生過程為靶點的乳腺癌治療藥物

4.1 貝伐珠單克隆抗體

血管新生是許多實體瘤生長的前提條件，而血管內皮生長因子（VEGF）是血管新生的關鍵因素。VEGF與乳腺癌的發生發展密切相關，其高表達使乳腺癌患者對化療和內分泌治療具有耐受性，與p53的缺失和HER-2的擴增存在關聯性[25]。于2004年FDA批準上市的貝伐珠單抗是抗VEGF的單克隆抗體，其可與循環中的VEGF結合，抑制血管新生，阻斷對腫瘤生長至關重要的血液供應，使之無法在體內散播或轉移。在隨機的Ⅱ期臨床試驗[26]中顯示，貝伐珠單抗和化療藥物的聯合應用能增加抗乳腺腫瘤的活性。貝伐珠單抗是第1個用于腫瘤治療的血管新生抑制劑，為證實其在治療轉移性乳腺癌的有效性，人們開展了大量臨床研究。最近的Meta分析表明[26]，貝伐珠單抗與化療藥物的聯合應用可有效改善乳腺癌患者的無進展生存期和客觀應答率（ORR），但對患者的整體生存期的改善沒有明顯作用。

4.2 TKIs舒尼替尼和索拉非尼

舒尼替尼和索拉非尼作為2種新的TKIs可抑制與血管新生相關的多種酪氨酸激酶受體如血管內皮生長因子受體（VEGFRs）和血小板源性生長因子受體（PDGFRs）的活性，目前多組Ⅰ期和Ⅱ期臨床試驗正在開展，以研究這2種酪氨酸激酶抑制劑與化療藥物聯合在治療乳腺癌中的有效性和安全性[26]。

5 結語

對乳腺癌發病機制的深入闡明，極大地促進了新型乳腺癌靶向藥物的開發，本文對目前處于前沿研究的乳腺癌治療的靶向藥物進行了綜述。由于乳腺癌發病原因的復雜性，針對單一靶點所設計的靶向藥物，在臨床應用往往存在如藥物耐受性和較大毒副作用等缺陷而無法滿足臨床治療需要，故許多靶向藥物雖在體外研究及動物模型上呈現較好效果，然而在臨床研究和應用中效果不盡人意而導致藥物研發的失敗。目前多靶點乳腺癌治療藥物的設計已成為乳腺癌靶向藥物研究的前沿和熱點，其中一些多靶點藥物已經顯示出對乳腺癌治療的潛能[27]，對于這些藥物作用機制的深入了解及對相關藥物結構的進一步改造將有助于獲得臨床效果更加優越的乳腺癌治療藥物。

[1]Leyland-Jones B.Trastuzumab:hopes and realities[J].Lancet Oncol，2002，3（3）:137.

[2]Jahanzeb M.Adjuvant trastuzumab therapy for HER2-positive breast cancer[J].Clin Breast Cancer，2008，8（4）:324.

[3]Vogel CL，Cobleigh MA，Tripathy D，et al.Efficacy and safety of trastuzumab as a single agent in first-line treatment of HER2-overexpressing metastatic breast cancer[J].J Clin Oncol，2002，20（3）:719.

[4]Nahta R，Esteva FJ.Trastuzumab:triumphs an tribulations[J].Oncogene，2007，26（25）:3637.

[5]Bedard PL，de Azambuja E，Cardoso F.Beyond trastuzumab:overcoming resistance to targeted HER-2 therapy in breast cancer[J].Curr Cancer Drug Targets，2009，9（2）:148.

[6]Medina PJ，Goodin S.Lapatinib:a dual inhibitor of human epidermal growth factor receptor tyrosine kinases[J].Clin Ther，2008，30（8）:1426.

[7]Tevaarwerk AJ，Kolesar JM.Lapatinib:a small-molecule inhibitor of epidermal growth factor receptor and human epidermal growth factor receptor-2 tyrosine kinases used in the treatment of breast cancer[J].Clin Ther，2009，31（2）:2332.

[8]Moy B，Kirkpatrick P，Kar S，et al.Lapatinib[J].Nat Rev Drug Discov，2007，6（6）:431.

[9]Moy B，Goss PE.Lapatinib:current status and future directions in breast cancer[J].Oncologist，2006，11（10）:1047.

[10]Kopper L.Lapatinib:a sword with two edges[J].Pathol Oncol Res，2008，14（1）:1.

[11]Blackwell KL，Burstein HJ，Storniolo AM，et al.Randomized study of Lapatinib alone or in combination with trastuzumab in women with ErbB2-positive，trastuzumab-refractory metastatic breast cancer[J].J Clin Oncol，2010，28（7）:1124.

[12]Kaufman B，Trudeau M，Awada A，et al.Lapatinib monotherapy in patients with HER2-overexpressing relapsed or refractory inflammatory breast cancer:final results and survival of the expanded HER2+cohort in EGF103009，a phase Ⅱstudy[J].Lancet Oncol，2009，10（6）:581.

[13]Franklin MC，Carey KD，Vajdos FF，et al.Insights into ErbB signaling from the structure of the ErbB2-pertuzumab complex[J].Cancer Cell，2004，5（4）:317.

[14]Holbro T，Beerli RR，Maurer F，et al.The ErbB2/ErbB3 heterodimer functions as an oncogenic unit:ErbB2 requires ErbB3 to drive breast tumor cell proliferation[J].Proc Natl Acad Sci USA，2003，100（15）:8933.

[15]De P，Leyland-Jones B.Whither HER2-related therapeutics?[J].J Clin Oncol，2005，23（7）:1091.

[16]Agus DB，Gordon MS，Taylor C，et al.PhaseⅠ clinical study of pertuzumab，a novel HER dimerization inhibitor，in patients with advanced cancer[J].J Clin Oncol，2005，23（11）:2534.

[17]Baselga J，Gelmon KA，Verma S，et al.PhaseⅡ trial of pertuzumab and trastuzumab in patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive metastatic breast cancer that progressed during prior trastuzumab therapy[J].J Clin Oncol，2007，25（7）:1138.

[18]LoPiccolo J，Blumenthal GM，Bernstein WB，et al.Targeting the PI3K/Akt/mTOR pathway:effective combinations and clinical considerations[J].Drug Resist Updat，2008，11（1-2）:32.

[19]Hennessy BT，Lu Y，Poradosu E，et al.Pharmacodynamic markers of perifosine efficacy[J].Clin Cancer Res，2007，13（24）:7421.

[20]Ghayad SE，Vendrell JA，Larbi SB，et al.Endocrine resistance associated with activated ErbB system in breast cancer cells is reversed by inhibiting MAPK or PI3K/Akt signaling pathways[J].Int J Cancer，2010，126（2）:545.

[21]Sawyers CL.Will mTOR inhibitors make it as cancer drugs?[J].Cancer Cell，2003，4（5）:343.

[22]Wu K，Wang C，D’Amico M，et al.Flavopiridol and trastuzumam synergistically inhibit proliferation of breast cancer cells:association with selective cooperative inhibition of cyclin D1-dependent kinase and Akt signaling pathways[J].Mol Cancer Ther，2002，1（7）:695.

[23]Nahta R，Trent S，Yang C，et al.Epidermal growth factor receptor expression is a candidate target of the synergistic combination of trastuzumab and flavopiridol in breast cancer[J].Cancer Res，2003，63（14）:3626.

[24]Tan AR，Yang X，Berman A，et al.PhaseⅠ trial of the cyclin-dependent kinase inhibitor flavopiridol incombination with docetaxel in patients with metastatic breast cancer[J].Clin Cancer Res，2004，10（16）:5038.

[25]Valachis A，Polyzos NP，Patsopoulos NA，et al.Bevacizumab in metastatic breast cancer:a meta-analysis of randomized controlled trials[J].Breast Cancer Res Treat，2010，122（1）:1.

[26]Bhinder A，Carothers S，Ramaswamy B.Antiangiogenesis therapy in breast cancer[J].Current Breast Cancer Reports，2010，2（1）:17.

[27]Munagala R，Aqil F，Gupta RC.Promising molecular targeted therapies in breast cancer[J].Indian J Pharmacol，2011，43（3）:236.