左旋氨氯地平對高血壓疾病中靶器官保護作用的研究進展

楊彥玲，陳慶華（上海醫藥工業研究院藥物制劑國家工程研究中心，上海市200437）

原發性高血壓是最常見的心血管疾病，近年來發病率呈上升趨勢。隨著血壓持續升高，長期外周阻力增大，心室壁張力過高，心肌組織處于超負荷狀態，最終導致左心室壁增厚、心臟向心性肥大及心臟重量增加，嚴重時可出現離心性肥大。高血壓也是促進動脈硬化發生及發展的重要危險因子，長期高血壓狀態可引起全身動脈病變，從而導致血管內皮功能異常。同時高血壓還會導致腦、腎等靶器官損害，嚴重影響了患者的身體健康。氨氯地平是現今臨床應用最廣泛的鈣離子拮抗藥，其結構具有手性特征，因此有左旋與右旋2種不同的結構。而左、右旋2種不同結構的化合物在降壓作用上具有根本差異：左旋氨氯地平降壓作用是右旋體的1 000倍，是1∶1外消旋體的2倍；右旋體幾乎無降壓作用，且可引起頭痛、頭暈、肢端水腫、面部潮紅等不良反應[1]。左旋氨氯地平不僅能有效地降低血壓，同時還有一定的靶器官保護作用，為此，本文將左旋氨氯地平對高血壓疾病的靶器官保護作用進行綜述如下。

1 逆轉左心室肥厚和改善左心室舒張功能

高血壓使患者長期體循環動脈壓力升高，兒茶酚胺與血管緊張素Ⅱ等生長因子會刺激心肌細胞肥大和間質纖維化，左心室肥厚是高血壓引起的心臟改變的主要形式，是最常見的靶器官損害之一。方志高[2]觀察了左旋氨氯地平和消旋氨氯地平對左心室肥厚的逆轉作用，其中試驗組（n＝140）服用左旋氨氯地平2.5 mg·d－1，對照組（n＝140）服用氨氯地平5 mg·d－1，連服40周，每周測血壓1次，用藥前及用藥40周后用彩色多普勒超聲檢查心臟各1次，結果左旋氨氯地平和氨氯地平均能有效逆轉左心室肥厚，改善左心室舒張功能，試驗組和對照組間比較無顯著差異。鄧紅勝[3]觀察了左旋氨氯地平和硝苯地平對高血壓合并冠心病患者左心室舒張功能的影響，試驗組（n＝30）服用左旋氨氯地平2.5 mg·d－1，對照組（n＝30）服用硝苯地平20 mg·d－1，每日2次，治療12周后，試驗組的E峰（二尖瓣下舒張早期速度峰值）、A峰（舒張晚期速度峰值）、EDC（左心室舒張早期充盈流速峰值的減速度）、E/A，與治療前比較具有統計學意義，說明左旋氨氯地平能明顯改善高血壓合并冠心病患者的左心室舒張功能。

原發性高血壓引起的左心室肥厚，除與機械刺激、局部組織中的腎素-血管緊張素系統激活有關外，還與心肌細胞的鈣內流增加有關。當心臟負荷增加時肌膜牽拉的信號使鈉離子（Na+）、鈣離子（Ca2+）內流增加，在內流的Ca2+與三磷酸肌醇（IP3）介導的內質網釋放Ca2+作用下，蛋白激酶C使轉錄因子蛋白磷酸化再與脫氧核糖核酸（DNA）相互作用，最后導致收縮蛋白、生長因子和生長因子受體等合成增加而使心肌肥厚。左旋氨氯地平的作用機制可能為：（1）該藥不激活交感神經，且能降低交感神經張力，這可能與中樞作用有關。（2）該藥持續阻斷心肌細胞Ca2+內流，阻斷蛋白激酶C使轉錄因子蛋白磷酸化，從而逆轉心肌肥厚。（3）有的研究[1]認為Ca2+拮抗藥減退左心室肥厚可能與其增加鈉鹽排泄抵消了腎上腺素能活性有關。

高血壓患者長期后負荷增加引起的左心室壁肥厚會致使左心室舒張功能下降，可導致舒張終末期左心室內壓升高，引起左心房和肺靜脈壓力升高，造成肺淤血、肺水腫，以至猝死。舒張功能不全的治療關鍵為病因治療，如改善心肌缺血、控制血壓、促進左心室肥厚消退、解除機械梗阻。Ca2+拮抗藥是一線治療舒張功能不全藥物。左旋氨氯地平能阻滯細胞膜的鈣通道，使進入細胞內的Ca2+減少，有利于心肌的去收縮活動，改善收縮與舒緩的不協調，其負性肌力作用可減輕收縮終末期左心室變形，通過改善心室順應性、擴張外周血管、減少心肌耗氧量，可逆轉心室舒張功能不全。

2 保護腎臟的功能

高血壓是我國的常見病、多發病，腎損害是高血壓患者中一種常見的并發癥，其早期臨床表現主要為蛋白尿排泄增加。左旋氨氯地平聯合其他類型的降壓藥可以減少多種慢性腎臟疾病患者的蛋白尿，并延緩慢性腎臟病的進展。陳麗萍等[4]觀察了左旋氨氯地平聯合倍他樂克對高血壓患者腎臟功能的改善作用，該研究的72例老年高血壓患者服用左旋氨氯地平每次2.5～5.0 mg，每日1次；倍他樂克每次25 mg，每日2次，共8周。治療8周后與治療前比較，尿微量白蛋白有顯著降低，內生肌酐清除率顯著升高（P＜0.05或P＜0.01），此結果表明左旋氨氯地平聯合倍他樂克對高血壓患者腎臟功能有一定的保護作用。高兆錄等[5]探討依那普利和左旋氨氯地平對2型糖尿病腎病的療效，結果表明2藥單獨治療和聯合用藥治療均可明顯減少24 h尿蛋白排出。胡志耕[6]也研究了依那普利與左旋氨氯地平聯合治療對合并微量蛋白尿高血壓患者的降壓效果和腎臟功能的保護作用，通過20 d的臨床觀察表明，依那普利與左旋氨氯地平聯合治療合并微量蛋白尿的原發性高血壓患者，不但能有效控制高血壓，還具有顯著的腎臟功能保護作用。李修奎等[7]探討了左旋氨氯地平和苯那普利對輕、中度蛋白尿的慢性腎病患者尿微量白蛋白的影響，研究隨機分為左旋氨氯地平組（33例）、苯那普利組（30例）及2藥聯合治療組（34例）共3組，經過24周的治療，結果表明無論是單藥還是聯合用藥治療慢性腎臟病患者均有較好的降低血壓和減少24 h尿微量白蛋白排泄的作用。陳海生等[8]評價左旋氨氯地平與厄貝沙坦在高血壓患者早期腎保護作用方面的療效，研究將患者隨機分為左旋氨氯地平組（n＝35）和厄貝沙坦組（n＝36）共2組，服藥12個月后，結果發現左旋氨氯地平和厄貝沙坦在有效降壓的同時，可使α-微球蛋白降低、腎小球濾過率（GFR）升高，對高血壓疾病早期腎臟功能有明顯的保護作用。

高血壓伴微量蛋白尿是由于高血壓的早期腎臟功能損害造成的。在高血壓的動脈病變期，腎細小動脈發生硬化，入球小動脈內皮細胞間隙開大，動脈壁正常結構消失代之以玻璃樣病變，由于腎小球濾膜受損，囊內壓加大，白蛋白濾過率超過腎小管重吸收能力，使得尿微量白蛋白排泄率升高。所以，尿微量白蛋白是一種具有內皮細胞損傷的血管病變的重要臨床表現，提示患者多伴有動脈粥樣硬化。腎動脈硬化可造成腎小球結構損害和功能紊亂，高血壓與腎臟功能損害可互為因果，惡性循環的結果必加劇腎功能損害。左旋氨氯地平屬二氫吡啶類Ca2+拮抗藥，其能持久擴張腎小球入球小動脈，因此使腎血流量和腎小球濾過率升高，改善腎臟缺血，阻止腎血管和腎小球結構和功能的紊亂，這是獨立于降壓作用之外的腎保護作用。

3 改善胰島素抵抗

高血壓是胰島素抵抗綜合征的表現之一，高血壓患者中胰島素抵抗者約有50%，胰島素抵抗早于高血壓或與之同時出現。胰島素抵抗會引起高胰島素血癥和糖耐量減退、血脂紊亂、向心性肥胖、動脈粥樣硬化、凝血功能異常、高尿酸血癥等。魯永菊等[9]將51例原發性高血壓合并糖耐量異常患者隨機分為觀察組和對照組，對照組常規使用卡托普利治療，觀察組在對照組基礎上加用左旋氨氯地平2.5 mg，每日1次。治療12周后，觀察組空腹以及餐后血糖、空腹以及餐后血胰島素、抵抗指數（HOMA-IR）顯著降低，胰島素敏感指數（ISI）顯著升高，與對照組比較差異有顯著性（P＜0.05）。此研究結果表明左旋氨氯地平對高血壓患者胰島素的敏感性具有增強作用，可改善原發性高血壓患者的胰島素抵抗。丁樹珊等[10]將73例患者分為原發性高血壓肥胖組31例，原發性高血壓非肥胖組42例，所有患者均服用左旋氨氯地平2.5～5 mg，每日晨起口服1次。治療8周后的結果表明，左旋氨氯地平除有顯著的降價效果外，同時還能改善原發性高血壓非肥胖患者的胰島素抵抗，而對原發性高血壓肥胖患者的胰島素抵抗無明顯的改善作用。

高血壓疾病患者易存在高胰島素血癥和（或）胰島素敏感性降低，并通過多種機制影響高血壓發生、發展，是心血管疾病的獨立危險因素。此類患者在降壓治療的同時應綜合考慮到胰島素抵抗的因素對高血壓疾病和降壓治療的影響。高血壓合并胰島素抵抗時血漿腎素活性、血管緊張素Ⅱ、醛固酮的含量增加，紅細胞鈉-鉀-三磷酸腺苷（Na+-K+-ATP）酶活性降低。左旋氨氯地平的作用機制可能為：（1）擴張血管平滑肌，增加骨骼肌血流量，提高機體胰島素受體前水平對胰島素敏感性，從而改善了周圍組織對葡萄糖的利用，增加胰島素的敏感性。（2）作用于膜轉運系統，減少細胞內Ca2+的積聚和Na+-H+交換，從而增加Na+-K+-ATP酶的活性。（3）高血壓合并胰島素抵抗時胰島素作為一種生長因子能刺激動脈壁細胞成分的生成和增殖，并干擾脂質代謝，引起動脈粥樣硬化。左旋氨氯地平能控制血管平滑肌細胞的增生，并改善血管內皮功能，從而減緩動脈粥樣硬化的發生和進展，抵消胰島素的負面作用。（4）有良好的降壓效應：高血壓疾病患者的收縮壓與胰島素抵抗呈正相關，同時相對低的血壓水平有利于血糖的控制，血糖下降反過來減少胰島素的分泌，使高胰島素血癥和（或）胰島素抵抗減輕。

4 改善血管內皮功能和延緩頸動脈粥樣硬化病變

高血壓疾病是引起動脈粥樣硬化的重要危險因素之一，而血管內皮功能受損是動脈粥樣硬化的始動環節。當血管內皮功能受到損傷時內皮細胞產生的舒縮血管活性的物質就會減少，從而影響到調節血管張力的功能，同時高血壓又可加重內皮損傷。王睿等[11]對自發性高血壓大鼠采用灌胃法給藥，左旋氨氯地平組（左旋氨氯地平2 mg·kg－1·d－1溶于2 mL生理鹽水灌胃，連續12周）、高血壓對照組（2 mL生理鹽水灌胃，連續12周）和正常對照組（未給藥）相比，血清一氧化氮（NO）、超氧化物歧化酶的濃度明顯增加，血漿內皮素水平顯著降低（P＜0.05），說明左旋氨氯地平能夠顯著改善自發性高血壓大鼠血管內皮依賴性舒張功能，其作用機制可能與促進內皮NO的合成和釋放有關。杜壽龍等[12]觀察了50例高血壓患者服用左旋氨氯地平2.5～5 mg·d－1的治療情況。治療8周后，治療組與40名健康者（未服用藥物）比較血漿內皮素水平有顯著升高（P＜0.05），NO含量有顯著降低（P＜0.05），說明左旋氨氯地平可以逆轉內皮功能不良。張荷等[13]將60例高血壓患者隨機分為A組（左旋氨氯地平2.5 mg·d－1）和B組（消旋氨氯地平5 mg·d－1），治療6周后測量肱動脈內皮依賴性舒張功能（FMD），結果較治療前有明顯改善（P＜0.01），然后將2藥交叉繼續用藥6周復測FMD，2組間比較無明顯差別（P＞0.05），說明左旋氨氯地平與氨氯地平均可改善高血壓患者內皮功能，且效果相似。魯永菊等[14]將76例原發性高血壓患者隨機分為試驗組和對照組，對照組常規使用利尿藥和卡托普利治療，試驗組在對照組基礎上加用左旋氨氯地平2.5 mg·d－1，均治療8周，觀察反映頸動脈硬化的敏感特異性指標即頸動脈內-中膜厚度，結果表明試驗組頸動脈內-中膜厚度顯著降低，與治療前及對照組比較差異均有統計學意義（P＜0.05）；玄繼昌和李寧榕等[15，16]在各自的研究中觀察了90例左右高血壓患者服用左旋氨氯地平2.5～5 mg·d－1，治療12個月后，頸動脈內-中膜厚度明顯降低，肱動脈內皮依賴性舒張功能明顯改善（P＜0.05），說明左旋氨氯地平能延緩頸動脈內-中膜厚度進展，改善血管內皮依賴性舒張功能。

高血壓和其他心血管危險因素導致的心臟和血管結構及功能障礙是引起心血管事件發生和死亡的主要危險因素。早期發現和干預亞臨床血管病變的進展是延緩和控制心血管事件的重要措施。與血壓相關的血管改變不僅需要積極降壓，同時需要逆轉其結構異常，從而有利于有效減輕早期血管改變和控制心血管病的發病率和死亡率。故積極探討降壓藥物能否延緩動脈粥樣硬化的發展及改善血管內皮功能具有重要的臨床價值。頸動脈內-中膜厚度可以評價早期動脈硬化，前瞻性隨防研究[17]證實，頸動脈內-中膜厚度能很強地獨立預測心、腦血管病事件發生，隨著頸動脈內-中膜厚度和斑塊數目增加，心肌梗死和腦卒中發生率增加。左旋氨氯地平逆轉頸動脈內-中膜增厚和改善內皮功能的作用機制可能為：（1）左旋氨氯地平的抗氧化作用。內皮功能障礙是血管壁病變發生的基礎，早于頸動脈內-中膜增厚、動脈硬化的發生。在頸動脈內-中膜增厚形成過程中，低密度脂蛋白和膜脂質氧化修飾使得泡沫細胞形成、內皮功能受損，而左旋氨氯地平具有減少低密度脂蛋白和膜脂質氧化修飾作用，從而保護內皮功能。（2）減輕血管平滑肌細胞增生。生理情況下，血管平滑肌細胞位于血管壁的中膜，具有收縮功能，但并不增生或增生速度極慢；而在病理情況下，如長期高血壓、內皮功能受損時，血管平滑肌細胞具有增生和分泌的功能，即細胞增生并向內膜移動，同時分泌基質成分。而平滑肌細胞增生在動脈內-中膜厚度增厚形成中是關鍵因素。左旋氨氯地平可以控制血管平滑肌細胞的增生，從而減緩頸動脈內-中膜增厚。（3）左旋氨氯地平良好的降壓作用有利于保護血管內皮細胞，維護血管內皮功能。（4）左旋氨氯地平的抗血小板聚集、抗纖維化和解除血管痙攣作用，有助于使血壓控制達標，保護血管內皮功能。

5 結語

左旋氨氯地平保留了外消旋氨氯地平的活性治療作用，且在一定程度上降低了不良反應的發生率。上市后的相關研究表明，該藥在高血壓的治療方面具有可靠療效，同時其單獨或與其他降壓藥物聯合使用時，有助于逆轉左心室肥厚和改善左心室舒張功能、保護腎臟功能、改善胰島素抵抗、改善血管內皮功能和延緩頸動脈粥樣硬化病變的進展等作用。但該藥上市時間尚短，相關的大型隨機化臨床研究仍較少，其研究證據主要來自于規模較小的觀察性臨床研究，使其證據力度受到一定限制。因此，在今后的研究工作中應大力提倡并積極引入規模較大、以臨床事件為終點的隨機化臨床試驗，以期更為深入客觀地認識左旋氨氯地平的臨床作用。

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