中藥抗心律失常作用機制的臨床研究概況

辛 麗 侯文麗 王 黎 (吉林大學第一醫院,吉林 長春 130021)

心律失常是指心臟的自律性異常或激動傳導障礙導致心動過速、過緩,心律不齊或異位心律的一類病癥,中醫對其癥狀和治療的描述散見于“心悸”、“怔忡”、“眩暈”、“疾脫脈”、“厥證”、“脫證”等證中〔1〕。隨著科學的發展和技術的進步,中藥抗心律失常的價值得到了世界范圍的認可,通過對實驗性心律失常的大量研究,發現了不少抗心律失常的有效成分、單方。

1 生物堿類抗心律失常的藥效學研究

1.1 粉防己堿(Tetrandrine) 從防己科千金藤屬植物粉防己的根塊中提取的一種雙芐基異喹啉類生物堿。粉防己堿是一種Ca2+拮抗劑,對抗心律失常作用機制與拮抗Ca2+內流有關,可以直接阻滯心室肌細胞 T-型和 L-型 Ca2+通道,延長動作電位時程(APD)及有效不應期(ERP)〔2,3〕。心肌缺血-再灌注可導致各種類型心律失常的發生,其中以室性心律失常(VA)最為常見,嚴重的VA可導致患者迅速死亡。有實驗表明,粉防己堿可明顯減少再灌注心律失常發生率。說明粉防己堿可防止缺血-再灌注VA的發生。粉防己堿抗缺血-再灌注心律失常發生的機制可能與增加過氧化物歧化酶活性,減少自由基生成和抑制心肌細胞鈣超載有關,從而穩定心肌細胞內環境和心肌電生理特性,減少心律失常發生〔4〕。

1.2 甲基蓮心堿(neferine,Nef) 從睡蓮科植物蓮(Nelumbo nucifera Gaertn)成熟種子的綠色胚芽中提取出的一種芐基異喹啉類生物堿,采用全細胞膜片鉗技術記錄Nef對培養大鼠心室肌細胞鈉電流(INa)及豚鼠心室肌細胞動作電位、INa、L-型鈣電流及穩態外向 K+電流的影響,發現Nef有鈉、L-型鈣通道阻滯作用并抑制穩態外向K+電流〔5〕。Guo等〔6〕用犬心程控刺激電藥理學模型發現Nef可抗缺血性快速VA。表明Nef廣泛的抗心律失常作用的機制與其非特異性地阻滯離子通道有關。

1.3 小檗堿(berberine,BER) 俗名黃連素,從黃連、黃柏或三棵針等中藥中提取的一種喹啉類生物堿,BER可以延長APD及ERP。其抗心律失常的機制與阻滯延遲電流鉀電流(IK1)有關〔7〕。彭司勛等〔8〕合成了具有抗心律失常作用的P-對氯芐基四氫BER系列化合物(CPU86017),發現它有C及N兩個手性中心,提示其不同的光學對映體對心血管受體及離子通道具有選擇性作用。CPU86017由于具有-O-O-與苯環橋狀連接,使活性及毒性均增大,對離子通道阻斷作用亦增強,尤其具有明顯的α-阻斷作用及顯著的鈣通道阻斷作用。張燦等合成了它的四個光學異構體(SR、SS、RS、RR)。它們的鈣拮抗活性相當,無顯著差別。其 α-受體阻斷作用除SR外均降低,差別較大。毒性方面除SR外,其他三個異構體的急性毒性均降低。齊敏友等〔9〕研究上述光學異構體對甲狀腺素致大鼠心肌病異常的基因改變并進行比較,發現其中SR比其他旋光異構體療效好。胡陳等〔10〕研究CPU86017及RS異構體對異丙腎上腺素誘導的應激上調心肌內皮素受體的干預作用,發現抗心律失常與具有抑制ET受體的作用有關,RS干預ET系統的作用更明顯。

1.4 小檗胺(Berbamine) 系從小檗科植物細葉小檗的根塊中提取的一種雙芐基喹啉生物堿,能延長ERP,降低自律性,延長心肌ERP而起到顯著的抗心律失常作用。該藥最大特點在于不僅抗心律失常范圍廣泛,而且兼有正性肌力(即沒有減弱心肌收縮的副作用),可與洋地黃類起協同作用。其作用機理可能是抑制Ca2+,Na+通道,阻斷組胺受體及擴張冠狀動脈。Zhao等〔11〕在培養的家兔主動脈平滑肌上證實,小檗胺可抑制心肌細胞外鈣內流,而不影響心肌細胞內鈣釋放,證實小檗胺有阻斷電壓依賴性Ca2+和受體依賴型鈣通道的作用。

1.5 蝙蝠葛堿(Dauricine,Dau) 一種從防己科植物蝙蝠葛根莖中提純的雙芐基四氫異喹啉類生物堿,屬L-型Ca2+阻滯劑,能防止細胞內鈣超載,具有抗心律失常并對多種病理狀況下心肌細胞損傷有保護作用〔12〕。早后除極(early aflerdepolarizations,EADs)是指心肌細胞在一定條件下由前一個動作電位觸發所產生的又一次去極化過程,其所導致的觸發活動和動作電位復極離散化程度的增加被認為是獲得性長QT綜合征(1ong QT syndrome,LQTs)的重要發生機制〔13〕,Dau可以延長APD和EADs電位時程,這與其阻滯 L-型Ca2+通道有關〔14〕。

1.6 苦參生物堿類 廣泛存在于豆科植物苦參、苦豆子及廣豆根中,此類生物堿以苦參堿為代表,包括苦參堿(matrine,MT),氧化苦參堿(oxymatrine,OMT),槐果堿(sophocarpine,SC),氧化槐果堿(oxysophocarpine,OSC),槐胺堿(sophoramine,SA),槐定堿(sophoridine,SRI),苦豆堿(aloperine)。大量實驗研究表明苦參堿類多種生物堿抗心律失常方面具有顯著而肯定的作用。其結構均屬于四環的喹諾里西啶生物堿(qu ino lizid ine),分子骨架可以看作是兩個喹嗪啶環的雜體,結構非常相似〔15〕。MT阻斷心室肌細胞快速延遲整流鉀電流(IKr),研究結果發現長期給MT可降低右心室心肌組織的IKr,IKr主要在2期,3期早中時段發揮作用,在3期末和4期迅速衰減到0,所以阻滯IKr,主要延長的是ERP,這使異常沖動更多的落在了ERT,減少了心梗后快速心律失常的發生。MT對酸化條件及長期心肌缺血后心室肌細胞IKr仍表現出明顯的抑制作用,表明其對心肌梗死后心律失常有效〔16〕。

1.7 去甲烏藥堿(higenamine,HG) 烏頭屬在祖國傳統醫藥中長期用作強心藥物,HG是烏頭根莖中分離出的一種生物堿,其化學名為1-對羥芐基-1,2,3,4-四氫異喹啉(1-Phydroxybenzyl-1,2,3,4-tetrahy-droisoquinoline)〔17〕。已經公認 HG 通過刺激腎上腺素受體呈現影響變力和變時性的作用。其機制是使鈉通道開放加速鈉內流,促使細胞膜去極化,對緩慢型心律失常有治療意義。

1.8 鉤藤堿(Rhy) 系鉤藤的主要有效活性成分之一,Rhy對心肌細胞鉀通道有抑制作用,不但抑制瞬間外向K+電流,還抑制延遲整流K+電流,其對 L-型Ca2+通道也有明顯抑制作用〔18〕。此外,關附甲素、木防己堿、寧心堿等都有較好的抗心律失常作用。

2 黃酮類抗心律失常的藥效學研究

2.1 苦參總黃酮(kushen flavonoids,KS-Fs) 從苦參的根塊中提得,約含0.3%。對氯仿及烏頭堿等引起的心律失常有一定治療作用,其作用機理系直接減慢心肌細胞的自發搏動頻率所致。KS-Fs能降低氯仿誘發小鼠室顫的發生率,對抗烏頭堿誘發的大鼠心律失常,明顯提高豚鼠心臟哇巴因中毒的耐受量,表明KS-Fs為抗心律失常的有效成分。其作用機制可能與阻斷 β2受體,阻止心肌細胞鈉、鉀通道有關〔19〕。

2.2 葛根素(puerariae isoflavones) 從中藥葛根中分離出的一種異黃酮單體,其化名為4,4-二羥基-8-D-葡萄糖基異黃酮,分子量為416,其可擴張冠狀動脈,降低心肌耗氧量,增強心肌收縮力,使自律性降低,不應期延長,故在臨床上有明顯的抗心律失常作用〔20〕。不同濃度的葛根素均能延長豚鼠乳頭肌細胞APD,并發現此作用是通過抑制外向整流K+電流完成的〔21〕。

2.3 廣棗總黃酮(Total flavones of choerospondiasaxillaris(Roxb)burrt et hill,TFC) 廣棗的有效成分,20 mg/kg TFC可使豚鼠心室肌動作電位的動作電位振幅(APA)降低,抑制心室肌細胞復極時鉀離子外流,延長動作電位時程〔22〕。

3 皂苷類抗心律失常的藥效學研究

3.1 三七總皂苷(panax notoginseng saponins,PNS) 三七為五加科植物,迄今已從三七的不同部位分離得到60余種單體皂苷類成分,其主要有效成分為PNS,主要含人參皂苷Rbl(約30%)、人參皂苷Rg1(約20%)、三七皂苷R1(約5%)和人參皂苷Re(約2.5%)。按照其結構特點,PNS分為兩類:二醇皂苷(PDS)和三醇皂苷(PTS)。PTS能對抗多種化學物質誘發的動物心律失常,與胺碘酮相似。其可使豚鼠乳頭肌細胞APD和ERP延長,且能抑制交感神經傳出放電;可減慢心率、降低血壓,是一個有潛在前景的抗心律失常藥〔23〕。有研究表明用膜片鉗記錄方法觀察 PNS對大鼠心肌細胞L-型Ca2+通道的作用,發現PNS抑制 L-型Ca2+通道,并呈劑量依賴關系〔24〕。

3.2 人參皂甙(ginsenosides) 由其中親脂性的甾體基團和親水性的側支糖鏈兩部分組成的。迄今已從人參中分離到40余種人參皂甙單體小分子。人參皂甙都屬于三萜類皂甙,屬達瑪甾烷醇類結構,其結構大致相似,其母核都是由17個碳原子環繞的四環分子,區別在于其分子中糖鏈結構不同,也就是C3、C6位置上聯接的不同糖苷分子,決定了不同人參皂甙單體分子類型,如Rh2與Rg3的區別僅僅是C3位置相差一個單糖基〔25〕。人參皂苷對大鼠心肌缺血再灌注損傷具有明顯保護作用。可能與其增強抗氧化酶活性,減少自由基對心肌的氧化損傷。糾正心肌缺血時脂肪酸(FFA)代謝紊亂,減少內源性血管活性物質內皮素(ET)及血管緊張素Ⅰ(AngⅠ)釋放,糾正前列腺素 I2/血栓烷素A2(PGI2/TXA2)失衡等機制有關〔26〕。

4 強心苷類抗心律失常的藥效學研究

強心苷類的部分藥理作用與抑制心肌組織外的細胞Na+-K+-ATP酶有關,通過抑制副交感傳入神經的Na+-K+-ATP酶,最終使細胞內Ca2+水平提高,提高心臟和大血管壓力感受器的敏感性,抑制性傳入沖動的數量增加,進而使中樞神經系統下達的交感興奮性減弱。此外,腎臟的Na+-K+-ATP酶受抑制,減少腎小管對鈉的重吸收,增加鈉向遠曲小管的轉移,導致腎素分泌減少。此類藥物可明顯提高射血分數,特別適用于伴有快速房顫、房撲或室上性心動過速的大心臟、低心排量的患者。其抗心律失常機制為延緩房室傳導,有效減慢心室率,使心臟泵血功能得到保護。用于心房撲動,可減慢心室率并促使心房撲動轉為竇性心律。這類物質包括洋地黃、夾竹桃、福壽草、羊角拗、鈴蘭、福壽草總苷、萬年青苷、黃夾苷、羊角拗苷、鈴蘭毒苷冰涼花、蟾酥、羅布麻等,大都有洋地黃樣作用。如去乙酰毛苷,通過延長房室結不應期,達到中斷折返沖動、終止心動過速的目的。萬年青苷能延長心肌絕對不應期,抑制心臟異位興奮灶,其作用不亞于治療室上性心動過速最有效的藥物維拉帕米,福壽草總苷降低血流速度(Vmax)而降低APD,從而延長不應期〔27〕。除上述之外,還有香豆精類、萜類、揮發油類、普通酚類等有效成分,對心律失常模型都有拮抗作用。

5 粗提取物類抗心律失常的藥效學研究

5.1 纈草提取物(Valeriana officinalis L.) 研究表明纈草提取物對L-型Ca2+通道具有濃度依賴性阻滯作用,可能通過抑制鈣離子內流,減輕/防止鈣超載等機制而對缺血心肌起到保護作用,對抗心律失常〔28〕。

5.2 丹參提取物(Salvia miltiorrhiza) 丹參系唇形科鼠尾草屬植物丹參的干燥根和根莖。對丹參化學及藥理學研究表明:丹參中的有效成分有兩類,一類是脂溶性丹參酮類化合物,如丹參酮Ⅱ、隱丹參酮等;另一類是水溶性的丹參酚酸類成分,如丹參素、丹酚酸B等。丹參提取物對實驗性心肌缺血有顯著的保護作用,氯化鋇恒速灌注以及靜脈一次注入結果表明,可以顯著增加導致大白鼠心律失常而致死的氯化鋇劑量,以及提高動物的存活率〔29〕。丹參水溶性提取物有增強模型小鼠耐常壓缺氧能力,并能明顯抵抗垂體后葉素致實驗性大鼠心肌缺血的發生率,對心律失常有拮抗作用〔30〕。還有實驗表明丹參提取物對缺血-再灌注具有明顯的心臟保護作用,低劑量可用于防治缺血性心臟病,對抗心律失常〔31〕。

5.3 麥冬注射液(Radix Ophiopogonis Injection) 麥冬是百合科(Liliaceae)多年生草本植物沿階草屬(Ophiopogon Ker Gawl)植物麥冬〔Ophiopogon japonicus(Lf)Ker Gawl〕的干燥塊根。麥冬主要化學成分為甾體皂苷、高異黃酮類、多糖、氨基酸等。實驗顯示其能迅速使氯化鋇導致的雙向性心動過速的心律失常轉為正常竇性心律,此結果與利多卡因抗氯化鋇所致心律失常的作用相似,轉率作用迅速但較短暫〔32〕。

5.4 甘松揮發油 甘松為敗醬科甘松屬植物,甘松揮發油是甘松有效濃縮成分,目前臨床上廣泛使用的穩心顆粒,其主要成分為甘松,而甘松揮發油為其提取成分,臨床觀察中發現穩心顆粒對心律失常有效,從電生理的角度初步探明了其對抗心律失常的機制,發現其可以抑制動作電位0期的上升速度,即對構成動作電位0期的快鈉通道具有抑制作用,對快速復極相(1期)具有抑制瞬時外向鉀電流〔33〕,而目前的研究證實其對動作電位2期平臺期的I(Ca-L)亦具有濃度依賴性抑制作用,其對多個通道的共同作用延長了APD,ERP〔31〕。

新近有多篇報道證實了炙甘草、當歸注射液、酸棗仁提取物等單味中藥對多種動物實驗性心律失常皆有明顯對抗作用。

綜上所述,抗心律失常藥物的基本作用在于影響心肌細胞的離子通道,改變心肌的電生理活性,減少異位起搏細胞第4相除極作用的傾斜度,以此降低異位節律點的自律性,增加病變組織中0相的上升速度,以改善傳導性能,增加房室間及心室的傳導,并延長希氏-普肯野系統及心室肌的ERP。本文述及的抗心律失常中藥及其單體的主要藥效學作用表現在以下幾個方面:(1)對心肌膜離子通道的影響:這是目前對抗心律失常中藥作用研究最集中的熱點,方法是應用膜片鉗技術對離子通道生理學的研究,觀察中藥對心肌細胞膜上各種離子通道(Na+,K+,Ca2+通道)的作用,從而說明其對抗心律失用機制。①抑制鈉通道,如苦參總堿、當歸等以阻滯鈉離子在除極時通過細胞膜。②慢通道阻滯劑即鈣拮抗劑,如粉防己堿、小檗胺等。(2)延長APD及ERP。(3)對心肌細胞膜受體及酶類的影響:主要激動β-受體、兒茶酚胺和Na+-K+-ATP酶活性的研究,其中激活 β受體可提高竇房結的自律性,使心率加快,對緩慢性失常有治療意義,如附子、細辛、丁香等含有HG的中藥都可使 β受體興奮而加快房室傳導速度;而促進兒茶酚胺釋放和抑制心肌細胞Na+-K+-ATP酶活性都與強心作用有關,如強心苷類。(4)對自主神經的影響:自主神經主要指交感神經和副交感神經,心臟神經功能失調可以引起各種心律失常。經研究發現其中含很多成分,尤其是皂苷類對自主神經功能具有調節作用。(5)對心肌基本特征的影響:主要討論對心肌自律性、興奮性、傳導性、收縮性的作用。此外,亦有人認為抗心律失常中藥的作用機制還與調節體內微量元素等有關。臨床觀察和動物實驗都證明中藥具有廣泛而復雜的藥理作用,其作用機制及相互關系仍需進一步研究。

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