美國藥品生產者注冊登記制度的研究及啟示Δ

楊 莉，陳玉文，連桂玉（沈陽藥科大學工商管理學院，沈陽市 110016）

美國藥品生產者注冊登記制度的研究及啟示Δ

楊 莉＊，陳玉文，連桂玉（沈陽藥科大學工商管理學院，沈陽市 110016）

目的：為我國建立藥品生產者注冊登記制度提供借鑒。方法：從研究美國的藥品生產者注冊登記制度入手，運用文獻研究、對比研究的方法，深入分析美國的藥品生產者注冊登記制度的法律意義、作用，結合我國存在的問題，探討對我國建立相關制度的啟示。結果與結論：美國的藥品生產者注冊登記制度可避免審批程序繁多、審批效率低、權責不明晰等弊端，而我國現有的藥品生產許可證制度在審批程序、法律意義和作用上存在諸多問題。引入藥品生產者注冊登記制度具有積極意義，但同時也需要其他相關制度如藥品注冊審批制度、《藥品生產質量管理規范》產品認證制度以及上市許可人制度等的有效配合。

藥品生產者；注冊；藥品登記；美國；我國

中、美在藥品的生產準入上有著非常大的區別，其中最重要的一個區別體現在對藥品生產者的準入規制上，我國采取的是藥品生產許可證制度，而美國采取的則是藥品生產者注冊登記制度。藥品生產者的準入規制是藥品生產準入的第一道門坎，我國現行的藥品生產許可證制度存在的諸多弊端是造成我國目前藥品生產準入制度效率低下、程序重置等一系列問題的根源。美國的藥品生產者注冊登記制度在一定程度上避免了我國藥品生產許可證制度存在的弊端，對我國具有非常重要的借鑒意義。

1 美國的藥品生產者注冊登記制度

美國的《藥品登記法》（Drug Listing Act）、《食品、藥品和化妝品法》（Food、Drug and Comestic Act，簡稱FDCA）的第510條款以及《聯邦管理法》（Code of Federal Regulations，簡稱CFR）的第207條款都對藥品生產者的注冊以及藥品登記制度作出了規定，具體如下：

1.1 注冊登記的對象

美國境內所有參與藥品生產、制備、混合、分發、加工（包括包裝和貼標簽）的企業的所有者或經營者在第一次從事相關活動時就必須向美國食品與藥品管理局（FDA）進行企業注冊，并登記相關藥品列表信息。生產或者提供藥品進口到美國境內、對這種藥品進行重新包裝或者重新加貼標簽的外國藥品機構也必須遵守注冊和登記要求。

從事以下藥品生產行為的機構可豁免進行企業注冊和藥品登記：（1）藥房依照法律調劑、銷售處方藥，但不以銷售為目的生產、制備、混合、分發、加工藥品；（2）具有配制醫療機構制劑資格的醫院、診所或其他公共衛生機構配制自用的除人血液或血液制品以外的藥品；（3）在法律上有處方權或有權管理藥品的執業醫師僅為了自己專業實踐而制造或加工藥品；（4）僅以研究、教學或化學分析為目的而生產、制備、混合、分發、加工藥品；（5）其他FDA認為進行注冊登記對保護公共衛生是不必要的情形，可以豁免該生產者進行注冊登記。

1.2 注冊登記的程序

所有參與藥品生產、制備、混合、分發、加工的企業的所有者或經營者在開工后5天內必須向FDA進行注冊，并提交一份商業流通藥品的清單。如果企業的所有者或經營者是首次從事藥品生產活動，并且還未獲得藥品的上市許可，則應在提交藥品上市申請（新藥申請、簡化新藥申請等）的5日內注冊，并在收到藥品注冊批件的5日內向FDA提交其生產經營的所有的藥品列表信息。FDA給每一個注冊的公司簽發一個永久性的注冊號，給每一個登記的藥品編制一個藥品登記代碼。

企業的所有者或經營者每年在12月31日之前進行注冊信息的更新，上報企業修改的注冊信息。注冊的企業的所有者或經營者應在每年的6月和12月更新藥品登記信息。2007年FDA規定：企業注冊和藥品登記如沒有特殊情況，都必須電子化提交。

1.3 注冊登記提交的信息

1.3.1 企業注冊表提交的信息。企業注冊表提交的信息包括：企業的名稱和完整地址、企業使用的所有商標、企業所有權形式或運作模式、企業所有者或經營者的姓名（包括合伙制里每個合伙人的姓名，股份所有制里每個法人和董事長的姓名及頭銜、聯系方式（電話、E-mail、地址））[1]。

除此以外，國外的企業還需另外提供以下信息：國外注冊者在美國的代理機構的名稱及聯系方式、已知的每個美國境內的藥品進口商的名稱及每個進口一種藥品或提供這種藥品進口到美國的人的姓名等。

1.3.2 藥品登記表提交的信息。藥品登記表提交的信息有：藥品清單（正在生產或加工的）、所列藥品的生產企業或加工企業的名稱、生產加工類型和企業注冊號、藥品的商品名、配方成分、劑型、給藥途徑、輔料、藥品的包裝印刷信息等。剛批準的新藥要提供新藥申請號或簡化新藥申請號。另外，每個登記的藥品都要向FDA提供正確的國家藥品代碼（National drug code，簡稱NDC）

NDC由共10位數字的3組數字組成。NDC不由FDA授予，而由貼標者（貼標者指藥品的生產企業、再包裝機構、批發商等對該產品的上市負完全責任的廠商）根據FDA批準的產品和包裝規格自定，每個藥品都對應一個唯一的NDC。NDC由3部分組成[2]：①標簽碼：即貼標者在FDA的企業注冊號，由FDA授予，適用于該貼標者的所有藥品，由4到5位數字組成。②產品碼：由具體廠商在FDA指定的參數范圍內自定，代表某特定配方的特定藥品制劑，由3到4位數組成。③包裝碼：即廠商在FDA指定的參數范圍內自定的包裝規格代號，由1到2位數組成。這3組數字以短橫線相連，組成10位數的NDC，如12345-678-90。

FDA簽發的藥品登記代碼和NDC一致，NDC最初由企業自愿編制，通過注冊登記制度，實質上授權FDA參與NDC的全國整體性強制認證。

1.4 企業注冊和藥品登記信息的變更

企業倒閉、出讓或者企業的名稱或地址發生了改變時，應該在發生變更的5日之內提交注冊信息變更；在美國代理商的姓名、地址、電話改變發生以后的10個工作日內，提交注冊信息變更；若在企業登記注冊的6個月以內，公司名稱發生改變，必須要有一個經過公司所有者或經營者的簽名聲明，以證明此次公司名稱的改變不屬于為了改變藥名或廠商名；合伙人、公司領導、董事等的名稱改變以及公司地址的改變不需要進行修正，但必須要在年度注冊信息中提交。

每年的6月或12月提交的藥品登記信息的變更包括：（1）進入商業流通的、之前未在清單中列出的藥品的全部信息；（2）以前列在藥品清單中但停止商業流通的藥品的NDC、通用名、商品名和停止流通的日期；（3）之前停止商業流通的藥品恢復商業流通時需提交的該藥品的NDC、通用名、商品名、恢復流通的日期及要求提交但之前未曾提交的其他信息；（4）之前提交的發生重大變化的任何信息[3]。

1.5 企業注冊和藥品登記信息的公開

提交的企業注冊和藥品登記信息匯編以后，FDA可以向公眾公開下列信息：所有藥品的清單、新推出或再次投入市場的藥品清單、停止銷售的藥品清單、藥品活性成分清單、藥品標簽、企業注冊碼和藥品代碼清單。

2 美國的藥品生產者注冊登記制度的法律意義和作用

2.1 法律意義

一家企業得到注冊碼或者是得到國家藥品代碼并不表示FDA對該企業或該藥品或該企業的其他藥品的批準，也不意味著該藥品可以合法上市。任何認為某種藥品只要獲得了國家藥品代碼或某個企業獲得了注冊碼就是被批準的或可以合法上市的想法都是錯誤的，并可能導致貼錯標簽（Misbranding）。

如果藥品生產企業未按照要求進行注冊和藥品登記，所生產的藥品將被視為劣藥[1]。

2.2 作用

美國的藥品生產者注冊登記是藥品生產機構獲得藥品生產準入的第一道程序，雖然只是對企業的信息和藥品的信息進行登記，不是行政許可，也非行政確認，但對FDA在生產企業和藥品的管理上具有非常重要的作用。FDA靠企業注冊和藥品登記信息來對很多計劃進行管理，如上市后監測（包括FDA檢查）、生物恐怖主義、藥品短缺和可用性以及使用費評估等。

企業成立注冊信息有助于FDA確定是什么人在制造、重新包裝、重新加貼標簽或者回收藥品以及是在什么地方進行的。藥品登記信息有助于FDA和公眾能了解到當前上市藥品的詳細目錄，給FDA提供有效的監管手段。

3 我國的藥品生產許可證制度及存在的問題

在藥品生產者的準入規制上，我國采取的是藥品生產許可證制度。我國法律要求設立藥品生產企業必須經過藥監部門審批，進入市場從事生產活動的企業必須取得“一證一照”才能設立。“一證”指的是《藥品生產許可證》，“一照”則指的是《營業執照》。

3.1 審批程序

《藥品生產許可證》的獲得需要經過嚴格的行政許可程序，由藥監部門按照《藥品管理法》規定的條件對企業進行審查，符合條件的發放。獲得《藥品生產許可證》后，到工商行政管理部門辦理登記注冊取得《營業執照》。因此，一個生產企業從籌備到審批需要漫長的時間，開辦效率低下。這在一定程度上導致產生很多中小生產企業為了繞過監管部門的準入門檻，采取無證生產或冒用他人之名生產的違法行為。

3.2 法律意義

我國現行的《藥品生產許可證》具有行政許可的性質，因此常常會使消費者產生只要是具備生產許可證的企業生產的藥品一定是質量有保證的錯誤印象，造成“官方批準”的誤導。

3.3 作用

同美國的藥品生產者注冊登記制度相比，我國的藥品生產許可證制度在設置初期發揮了多重作用：（1）有效傳遞藥品生產企業的信息，利于對藥品生產企業的監管；（2）設置大量嚴格的審批條件，在市場經濟初期對規范醫藥市場、維護藥品安全產生了非常重要的作用；（3）還有一個非常特殊的作用：藥品生產許可證是發放藥品批準文號的前提，而這樣做的初衷是為了避免批準文號閑置，促進新藥成果轉化。

但隨著醫藥市場和監管形勢的變化，一些不利的問題也暴露出來，主要體現在：（1）生產許可和《藥品生產質量管理規范》（GMP）認證重置。GMP認證制度是我國在藥品生產許可證制度之后引進的強制認證制度。而開辦藥品生產企業需要審核的條件同GMP的要求很多是重合的，GMP規范完全可以涵蓋這些條件，這在一定程度上增加了企業的負擔。（2）上市許可和生產許可不分離。許多新藥證書持有者不具備生產許可證，無法獲得藥品批準文號，就需要將新藥技術轉讓。轉讓的不僅是新藥證書，連同新藥上市后的藥品出現問題時的責任也一并轉讓了。一些新藥技術轉讓不成功，不得不新投資建廠，而這些新建的廠往往品種單一、規模小、效益差；或者非法同一些藥品生產企業合作，以這些生產企業的名義申請批準文號，非法持有批準文號，給藥品的監管帶來很多問題。

因此，除行業發展規劃和產業政策的審查外，生產許可證制度意義不大[4]。

4 美國的藥品生產者注冊登記制度對我國的啟示

我國引入生產企業注冊登記制可以有以下幾個好處：第一，提高開辦生產企業的效率；第二，避免和GMP認證造成具體審批事項上的重復；第三，解決上市許可和生產許可不分離的問題；第四，消除給消費者造成“官方批準”的誤導性印象。

在引入藥品生產者注冊登記制度的具體操作上可以保留工商登記，并要求企業向藥監部門進行注冊登記，公開企業基本信息，提交藥品清單，同時進行動態的企業注冊和藥品登記信息的更新等。藥品生產者注冊登記制度的引入雖然可以簡化審批程序、提高生產企業開辦效率，但同時也可能因為沒有對開辦藥品生產企業的條件作出任何強制性的規定，缺乏事前監督的措施和手段而導致大批企業盲目設立、破壞行業發展規劃，進而擾亂醫藥市場，因此藥品生產者注冊登記制度的實施還需要其他一系列相關制度的配合，這些制度也可以從美國的實踐中得到啟示。嚴格的藥品注冊審批制度、動態的GMP認證制度和上市許可人制度是良好有序的藥品生產準入的保證。

4.1 嚴格藥品注冊審批

在生產或加工藥品之前，制藥企業必須獲得藥品批準。美國的藥品注冊審批制度非常嚴格，FDA的藥品評價與研究中 心（The Center for Drug Research and Evaluation，簡 稱CDER）依照程序對擬上市銷售的新藥或仿制藥的藥學資料進行技術審評，并派出檢查組對試驗和生產場地進行現場檢查，當認為所申報的藥品符合要求，則頒發“批準件”[5]。

我國目前在藥品的審批上總體呈現“嚴進寬出”的特點，重審批、輕監管，效率低下的同時，藥品的安全和質量也難獲得根本的保障。例如新藥退審集中在申請臨床試驗階段，一旦新藥獲得臨床批件，幾乎100%的品種可以獲得新藥證書，這是極不合理的。因此，嚴格藥品審批，堅持“寬進嚴管”的原則，盡力減少立法賦予準入機關的自由裁量權，確立高效規范的藥品審批程序，是藥品生產者注冊登記制度實施的根本。

4.2 實行GMP產品認證

美國藥品生產準入的另一項重要內容就是GMP認證的審查，GMP認證和藥品注冊批準同時作為獲得生產準入的前置性程序。美國的GMP認證制度同我國的GMP認證制度的本質區別就是美國是產品認證，而我國是體系認證。美國的GMP產品認證有2個主要的特點：第一，一旦提交藥品申請后，如果臨床研究部分評審通過，FDA便在批準前對所有參與藥品制造的場地和實驗室進行GMP檢查[2]；第二，與體系認證不同，產品認證必須以各項驗證文件為基礎，它包括對制造該產品的廠房設施、制藥裝備、原輔物料、生產工藝、檢驗方法、清潔工作、穩定性試驗、計算機系統等進行驗證，只有全面完成這些驗證后，才能確認該產品能否按照GMP的要求生產[6]。簡言之，美國的GMP更注重現場檢查、現場動態控制和過程控制，而我國的GMP認證更注重靜態認證[7]。體系認證不涉及具體產品，一個企業通過了GMP認證，不能說明這個企業的所有產品都符合GMP的要求，要切實保證企業生產的每一個藥品質量都符合GMP的要求，就必須針對該產品的生產進行產品GMP認證。因此，借鑒美國的經驗實行GMP產品認證，將GMP認證工作與藥品注冊程序相融合，既可以有效提高我國藥品的質量，又可以在一定程度上防止低水平重復建設。只要企業向藥品監督管理局提出藥品注冊申請，就應該針對申請藥品進行GMP認證。

4.3 引入上市許可人制度

取消生產許可證制度后，批準文號也無從談起，因此，可以借鑒美國的做法，引入上市許可人制度。

獲得藥品批準后，藥品監督管理部門就可以頒發給申請人上市許可證，上市許可證的持有人可稱為上市許可持有人（Market authorization holder，MAH）。MAH可以根據自身的情況決定是否申請自行進行生產，或者委托其他生產企業進行生產。只要生產企業按照GMP的要求建有廠房，并配備有資質的管理人員，使藥品可以按照MAH的要求進行生產，保證產品符合必要的質量要求，均可以向藥品監督管理部門申請生產許可，獲得生產許可后可以進行藥品的生產活動[8]。引入上市許可人制度以后還可以解決我國目前由于生產許可證和批準文號捆綁所引起的上市許可和生產許可不分離而導致的權責不明晰的問題。MAH成為質量和安全的第一責任人，如果質量和安全問題是由于生產商的生產責任導致的，則應當在MAH履行第一法律責任后，根據合同或其他法律法規來追償其與生產商之間的責任和義務[8]。另外，上市許可采用委托生產的形式，也有助于實現所有權和使用權的分離，并且可以更加有效地促進研究成果的產業化。目前，美國、歐盟和日本等發達國家都引入了MAH制度，使上市許可和生產許可相分離，既有利于研究成果的市場化，同時又提高了藥品安全監管的效率和力度。

美國的藥品生產者注冊登記制度的引入，從根本上可能引起我國藥品生產準入制度的變革，它是解決我國現行藥品生產準入制度審批程序繁多、審批效率低、權責不明晰、GMP未發揮實質效用等問題的一個可行的方法。

[1] 張亞瓊.FDA發布有關藥品注冊和藥品列表的電子提交系統指南（續）[J].上海食品藥品監管情報研究，2009，5：1.

[2] 王建英.美國藥品申報與法規管理[M].第1版.北京：中國醫藥科技出版社，2005：39.

[3] 宿 凌，蔡紹輝.中美藥事法規比較[M].第1版.北京：化學工業出版社，2010：224.

[4] 楊 莉，陳玉文，連桂玉.我國新藥生產市場準入制度的相關問題研究[J].中國藥房，2011，22（25）：2311.

[5] 李 歆，毛 毛.中美藥品生產準入法律程序的比較研究[J].中國藥房，2008，19（25）：1928.

[6] 田 云，楊世民.美國藥品生產科學及對我國藥品生產質量管理的啟示[J].中國藥房，2007，18（16）：1209.

[7] 繆德驊.再讀GMP[J].上海醫藥，2006，27（10）：438.

[8] 唐民皓，邵 蓉.食品藥品安全與監管政策研究報告（2010）[M].第1版.北京：社會科學文獻出版社，2010：158、161.

Research and Enlightenment on the Drug Manufacturer Registration and Drug Listing System in USA

YANG Li，CHEN Yu-wen，LIAN Gui-yu（College of Business Administration，Shenyang Pharmaceutical University，Shenyang 110016，China）

OBJECTIVE：To provide references for the establishment of drug manufacturer registration and drug listing system in China.METHODS：Started from the research on the drug manufacturer registration and drug listing system in the USA，the legal meaning and effect of it were analyzed thoroughly and enlightenment on its establishment in China was discussed using literature research and comparative research methods.RESULTS&CONCLUSIONS：Drug manufacturer registration and drug listing system in USA can avoid various procedures for examination and approval，low working efficiency，undefined power and responsibility，etc.There are many problems about drug manufacture license system in the approval process，the role and legal sense in China.It is positive to introduce drug manufacturer registration and drug listing system from the USA，and the co-ordination of other related systems is important，such as strict approval system for drug registration，GMP product certification system and MAH system.

Drug manufacturer；Registration；Drug listing；USA；China

R95

C

1001-0408（2011）37-3466-03

Δ遼寧省科學技術計劃項目（2010412004-9）

＊講師，博士。研究方向：藥品政策與法規、醫藥產業。電話：024-23986549。E-mail：yanglishanxi@126.com

2011-06-28

2011-07-29）