微乳透皮給藥載體的制備及透皮影響因素研究進展Δ

徐小燕，邱碧菡，潘林梅#（1.南京大學醫學院附屬鼓樓醫院，南京市10009；.南京中醫藥大學中藥復方分離工程重點實驗室，南京市 1009）

微乳透皮給藥載體的制備及透皮影響因素研究進展Δ

徐小燕1＊，邱碧菡2，潘林梅2#（1.南京大學醫學院附屬鼓樓醫院，南京市210009；2.南京中醫藥大學中藥復方分離工程重點實驗室，南京市 210029）

目的：介紹微乳透皮給藥載體的制備及透皮吸收的影響因素。方法：根據文獻，綜述了微乳的形成機制、透皮給藥載體的作用、微乳的制備及其載體的透皮吸收影響因素等方面的內容。結果與結論：微乳的形成機制主要有混合膜理論和增溶理論；其透皮給藥載體的作用包括促透皮作用和緩釋及降低藥物刺激性作用；可通過基于相圖的自發乳化法、轉相乳化法、相轉變溫度乳化法、機械法制備微乳；藥物、水相、油相、表面活性劑和助表面活性劑、化學促滲劑等因素可影響微乳載體的透皮吸收。微乳透皮給藥載體在制備時要考慮其透皮吸收的效能，從透皮影響因素等方面綜合考察，使其發揮透皮給藥的獨特優勢。

微乳；透皮給藥；制備；影響因素

微乳（Microemulsion，ME）是粒徑為10～100nm的乳滴分散在另一種液體中形成的熱力學性質穩定、各向同性、外觀澄明的膠體分散體系。其作為透皮給藥載體具備很多獨特的優勢，如在含有表面活性劑情況下，可顯著增加藥物的溶解度，從而增大藥物在皮膚上的濃度梯度，起到促滲劑的作用，增加角質層脂質雙層的流動性，提高藥物的透皮能力等[1]。此外，用微乳透皮給藥，可避免一些藥物的肝臟首關效應，長效緩釋微乳還可以克服頻繁給藥所帶來的血藥濃度的峰谷現象[2]。因此，微乳透皮給藥載體引起了眾多學者的廣泛關注和研究。現就微乳透皮給藥載體的制備及透皮吸收的影響因素簡要介紹如下。

1 微乳的形成機制

微乳的形成機制目前主要參考混合膜理論和增溶理論。混合膜理論認為在微乳的形成過程中界面張力起著重要作用。油相和水相分別分布于表面活性劑的兩側，形成水膜和油膜2個界面，故又稱作雙層膜。當暫時界面張力γt＜0時，微乳自發形成，γt逐漸上升到0時，微乳形成，故微乳為熱力學穩定體系。界面膜最初為平板狀，向膜壓高的一側彎曲形成油包水（W/O）型或水包油（O/W）型微乳；兩側膜壓相等時形成層狀液晶。增溶理論認為微乳是油相和水相增溶于膠束或反膠束中溶脹到一定粒徑范圍內形成的，增溶作用是微乳自發形成的原因之一[3]。

2 微乳透皮給藥載體的作用

2.1 促透皮作用

微乳促進藥物透皮吸收機制主要有以下2種：（1）通過增加藥物溶解度，使藥物在皮膚表面形成較高的濃度梯度，促進藥物從微乳中釋放，被毛細血管吸收進入體循環；（2）通過形成與毛囊皮脂相容性較好的結構，以完整形式透過毛囊吸收[4]。2.1.1 對難溶性藥物溶解度的影響。根據透皮速率Js＝PC可見，透皮速率同時受滲透系數P值和溶解度C值的雙重影響，對于難溶性藥物，通常滲透系數值較高，溶解度值則較低，故這類藥物作為透皮吸收制劑時的透皮速率往往不能滿足治療的需求。將難溶性藥物溶于油相中制成O/W型微乳，可以提高藥物溶解度，增加藥物濃度梯度。微乳對難溶性藥物的增溶不僅在于其油相具有的較強的溶解力，還在于微乳結構中的油水界面膜為藥物提供更多的溶解空間，使藥物在微乳中的實際溶解度高于按微乳單一組分比例計算的理論溶解度。2.1.2 對親水性藥物穿透能力的影響。離子型及水溶性大分子藥物難以通過富含類脂的角質層，因需要經過多次親水/親脂環境的分配，故表皮途徑的滲透速率很慢，而毛囊、皮脂腺和汗腺等皮膚附屬器又是藥物透皮吸收的主要通道。微乳透皮給藥載體粒徑與毛囊大小相近，選用與毛囊皮脂相容的油相作為連續相制備W/O型微乳，可促進親水性藥物穿透毛囊進入皮膚。

2.2 緩釋及降低藥物刺激性作用

微乳透皮給藥載體給藥不僅可以提高藥物透皮速率，還能延緩藥物釋放。微乳透皮給藥后藥物從內相釋放至外相，再從外相釋放至皮膚，由于表面活性劑和助表面活性劑在兩相均有分布，外相的藥物釋放至皮膚的同時，藥物不斷從內相向外相轉移，使得藥物呈零級釋放，起到了一定的緩釋作用。微乳作為包合藥物的載體可以減小刺激性藥物對皮膚的刺激性。如雷公藤內酯是一種抗腫瘤免疫抑制劑，具有一定的皮膚刺激性，因此有研究以油酸為油相、聚山梨酯-80和丙二醇分別為表面活性劑和助表面活性劑制備0.025%的雷公藤內酯的微乳，在家兔皮膚上給藥7d，以觀察皮膚刺激性。實驗結果表明，只有部分家兔在第3、4天皮膚發紅，但第6、7天癥狀消失，所有家兔均未見紅斑和紅腫。而同濃度的雷公藤內酯水溶液則可引起顯著的紅斑和水腫[5]。

3 微乳的制備[6]

3.1 基于相圖的自發乳化法

制備微乳的第一步是確定處方，微乳體系各成分確定后，可通過三元相圖找出微乳相形成區域，從而確定微乳成分的用量。從相圖中確定合適的處方后，將各成分按比例混合即可制得微乳。此過程中，各成分的加入順序不會影響微乳的形成。通常W/O型微乳較O/W型微乳更易制備。

3.2 轉相乳化法

先將O/W型表面活性劑在油相中溶解或熔化，在緩慢攪拌條件下以細射流方式將預熱的水相加入熱的油相中，隨著水相體積的增加，連續相從油相轉變為水相，從而制得O/W型微乳，此法稱為轉相乳化法。如果將油相加入水相且選用W/O型表面活性劑時，則是O/W型微乳轉變成W/O型微乳。因此，轉相乳化法成乳的先后過程依次為增溶、液晶形成、凝膠狀初乳形成以及最終形成微乳。轉相乳化法制備的微乳的穩定性與微乳液滴大小和表面活性劑的親水親油平衡（HLB）值及用量有關。

3.3 相轉變溫度（PIT）乳化法

聚氧乙烯型非離子表面活性劑的HLB值在溫度的影響下可發生改變而導致制備的微乳轉相。當微乳體系本身溫度升高時，聚氧乙烯鏈與水分子之間的氫鍵被破壞，溶解度下降，原有的乳化性質發生變化而使O/W型轉變成W/O型或W/O型轉變成O/W型。利用此特點，在PIT時進行制備可得到比較理想的微乳。在微乳體系本身溫度高于PIT時形成W/O型微乳，在低于PIT時形成O/W型微乳，而低于PIT時的油-水界面張力最低，故在該溫度時制備微乳，可得到非常細小的分散液滴，從該溫度冷卻即形成O/W型微乳。O/W型微乳的最適表面活性劑的PIT值應高于微乳儲存溫度20～60℃；而W/O型微乳的最適表面活性劑的PIT值應低于微乳儲存溫度10～40℃，這樣制得的微乳在放置期間就不宜發生轉相。

3.4 機械法

為減小表面活性劑用量增大而產生的毒性，獲得理想粒徑的微乳，必須使用高壓乳勻機等設備供能進行乳化。一般需進行2步乳化：（1）用高速混合器制得粗乳；（2）用高壓乳勻機乳化。由于高壓乳勻機對粗乳的進一步分散會使溫度升高，因此乳化前需對粗乳進行冷卻。

4 微乳透皮給藥載體的透皮吸收影響因素

4.1 藥物

通常微乳中載藥量越多，滲透梯度越高，微乳透皮效率相應越高。但載藥量高并不是微乳促進透皮吸收的決定性因素。藥物在微乳中的結構特性影響透皮效率。Kreilgaard等[7]采用核磁共振譜法測定能反映微乳中藥物狀態的縱向松弛時間，結果發現親脂性的利多卡因主要溶解于微乳油相，而親水性的鹽酸匹羅卡因一部分溶解于微乳水相，另一部分則粘連或溶解于表面活性劑膜內。該學者進一步采用自擴散系數法測定也證實了上述結構。在同一藥物濃度下，不同處方微乳的藥物透皮吸收能力不一致。由于鹽酸匹羅卡因與表面活性劑有較強作用，防礙了藥物順利透入皮膚吸收，故微乳中藥物能以不受限制的狀態自由流動可能比提高藥物滲透梯度更為重要。藥物親脂性與皮膚越相近，微乳透皮效率越高。

4.2 水相

Osborne等[8]以辛醇為油相、二辛基硫代琥珀酸鈉為表面活性劑制備3H-H2O微乳，結果發現3H-H2O人體皮膚透過量及時滯作用與微乳含水量密切相關。當含水量為15%時，大多數水與表面活性劑的頭基（親水基團）結合，3H-H2O透皮速率為純水透皮速率1/3；含水量從15%增至35%和68%，3H-H2O人體皮膚透過量則分別增加6和13倍，而時滯作用也增至4.2和5.1h。采用上述研究里的油相和表面活性劑制備14C-葡萄糖微乳，也發現含水量超過15%時，14C-葡萄糖才可透過皮膚；含水量分別增至35%和68%，人體皮膚透過量均較相同濃度的葡萄糖水溶液提高了30倍。提示水溶性藥物微乳透皮，微乳處方中應確保含適量以自由狀態流動的水。低含水量微乳中大多數水已與表面活性劑鍵合，主藥分子處于裹入狀態；隨著水含量增加，角質層水化作用增強，主藥分子才順利透過皮膚。

4.3 油相

如不同油相中酮洛芬的溶解度大小分別為三醋酸甘油酯＞乙酰化單甘油酯＞油酸＞肉豆蔻酸異丙酯（IPM）。但離體大鼠透皮實驗表明[9]，上述不同油相的O/W型微乳中酮洛芬透皮速率則是油酸＞IPM＞乙酰化單甘油酯＞三醋酸甘油酯。雖然一般認為藥物在油相中溶解度越大，滲透梯度越高，透皮量越大，但油相中藥物溶解度越大，也表明兩者親和力越強，藥物越難從油相中釋放并進入皮膚。常用的油酸不僅溶解度適中，而且自身又是一種促滲劑，能增強角質層脂質流動而促進皮膚滲透。但微乳中也并不是油酸量越多，藥物透皮速率越高，其用量應通過實驗進行優化。

4.4 表面活性劑和助表面活性劑

Rhee等[9]以Labrasol為表面活性劑、聚氧乙烯-40-氫化蓖麻油（RH40）為助表面活性劑制備了酮洛芬微乳。當表面活性劑與助表面活性劑之比為1∶1時，微乳區域最大；當表面活性劑總量從80%降至55%和30%時，不同處方的酮洛芬微乳透皮速率分別增加12～23倍，這可能是由于酮洛芬難溶于水，適量表面活性劑能增加藥物溶解，但用量過多則形成膠團阻礙藥物釋放所致。

4.5 化學促滲劑

Rhee等[9]在酮洛芬微乳中分別加入5%檸檬烯、薄荷腦、桉葉腦和樟腦等萜烯類化學促滲劑，結果顯示加入檸檬烯使酮洛芬透皮量增加了3倍，但時滯作用無變化；而加入其他萜烯類化學促滲劑則無促滲作用。萜烯類化學促滲劑通過破壞角質層脂質雙層結構來增加藥物在角質層中的擴散并分配入角質層，其促滲強度依賴于藥物與萜烯類化學促滲劑親脂性的強弱。Gasco等[10]在壬二酸微乳中分別加入1%和2%的促滲劑二甲亞砜時，8h后通過裸鼠皮膚的壬二酸量分別從原先的35%增至43%和64%，且長達3h的時滯作用也消失了。王暉等[11]以雙氯芬酸鈉和吲哚美辛為模型藥物，發現薄荷醇對親水性和親脂性化合物的透皮吸收均有顯著促進作用，且對后者的作用更強；對二者均可使貯庫效應的時滯明顯延長。

5 討論

近年來微乳的應用很廣泛，特別是在醫藥、農藥、化妝品等方面。雖然微乳作為透皮給藥載體優勢顯著，但仍應注意其中存在的一些問題，如微乳中的表面活性劑等成分刺激性過大，長期或高濃度應用可出現皮膚或黏膜損害，限制了微乳作為外用制劑的使用；微乳的微觀結構、形成機制等方面尚需進一步探索；微乳在中藥領域的研究和應用還很少，處于探索階段[12～15]等。相信隨著研究的不斷深入，這些問題會逐步得到改善和解決。

[1] 趙永哲，胡晉紅，劉繼勇.透皮給藥載體微乳的研究進展[J].中國藥學雜志，2008，43（24）：1841.

[2] 應 娜，林高通.微乳的研究進展及應用[J].海峽藥學，2008，20（9）：126.

[3] 吳順芹，李三鳴，趙國斌.微乳及其在藥劑學中的應用[J].沈陽藥科大學學報，2003，20（5）：381.

[4] 吳曉輝，劉玉玲.微乳作為經皮給藥載體的研究進展[J].中國藥學雜志，2006，41（22）：1681.

[5] Chen H，Chang X，Weng T，et al.A study of microemulsion systems for transdermal delivery of triptolide[J].J Control Release，2004，98（3）：427.

[6] 王金鈴，孫 進，何仲貴.微乳及其在藥學中應用[J].中國藥劑學雜志，2009，7（4）：356.

[7] Kreilgaard M，Pedersen EJ，Jaroszewski JW.NMR characterisation and transdermal drug delivery potential of microemulsion systems[J].J Control Release，2000，69（3）：421.

[8]Osborne DW，Ward AJ，O’Neill KJ.Microemulsions as topical drug delivery vehicles：in-vitro transdermal studies of a model hydrophilic drug[J].J Pharm Pharmacol，1991，43（6）：450.

[9] Rhee YS，Choi JG，Park ES，et al.Transdermal delivery of ketoprofen using microemulsions[J].Int J Pharm，2001，228（1-2）：161.

[10] Gasco MR，Gallarate M，Pattarino F.In vitro permeation of azelaic acid from viscosized microemulsions[J].Int J Pharm，1991，69（3）：193.

[11] 王 暉，許衛銘，馮小龍.薄荷醇對兩種不同性質化合物體外經兔皮吸收的影響[J].中國藥房，2002，13（3）：141.

[12] 梅 瑩，馮偉紅，劉淑芝，等.不同微乳配方對藥物經皮滲透的影響[J].中國實驗方劑學雜志，2010，16（10）：1.

[13] 魏 紅，呂建華，張 芮，等.苦參堿微乳與苦參素膠囊對小鼠急性肝損傷保護作用的對比研究[J].中國現代應用藥學，2010，27（12）：1057.

[14] 任彥飛，易 紅，高 進，等.微乳閃式提取丹參脂溶性成分研究[J].中國實驗方劑學雜志，2011，17（2）：15.

[15] 完茂林，劉子榮，桂雙英，等.川芎嗪口服油包油微乳的研制及大鼠體內藥物代謝動力學研究[J].安徽中醫學院學報，2011，30（2）：60.

R944

A

1001-0408（2011）37-3528-03

Δ南京醫學科技重點項目（ZYX09011）

＊副主任藥師。研究方向：中藥制劑調劑。電話：025-83304616-66665。E-mail：whb2005-8@163.com

#通訊作者：副研究員。研究方向：藥物制劑。電話：025-86798393。E-mail：linmeip@yahoo.com.cn

2011-04-01

2011-05-13）